華聯特選：siRNA改變miRNA表現,誘導非特定蛋白降解

瀏覽次數：3459　發布日期：2013-3-28　來源：本站　本站原創，轉載請注明出處

本月論文精選文章為美國 ISIS 制藥公司 Stanley T. Crooke 博士研究團隊使用基因轉染(transfection)模式，證實低濃度的小干擾RNA(siRNA)可以改變MicroRNA (miRNA)的表現，進而誘導非特定蛋白質的降解。美國 ISIS 制藥公司是以反義技術 (Antisense Technology) 針對 RNA 進行藥物研發的生技公司，1989 年至今，ISIS 制藥公司已成功地針對癌癥、新陳代謝、心血管與發炎等疾病發展出許多的 Antisense drugs。反義技術是以疾病相關基因為標靶，設計出能與此基因序列互補的核酸序列(例如：siRNA或miRNA)，以干擾其蛋白質的生成來達到基因治療之目的。

生物體中，外源性雙股 siRNA 與內生性 miRNA 對細胞內基因的調節機制是很相似的，其分子機轉均有Ago2 蛋白質與 RISC 復合物參與。研究顯示，轉染RISC 復合物相關之 siRNA 可以影響內生性 miRNA 的功能，并造成非特定基因表現的改變，其詳細的分子調控機制仍有待厘清。研究團隊使用 7 種 siRNA 轉染3種細胞株，發現在不同的細胞株中，miR-21與miR-16 的表現量都有明顯的降低。使用單一種低濃度 (3 nM) 的 FEN1 siRNA 可廣泛地降低 16 種 mature miRNA的表現，且變化量與加入的 siRNA 濃度成正相關。RNA-immuno- precipitation 實驗證實siRNA 會與 miRNA競爭Ago2 蛋白質，使 miRNA 處于不穩定狀態而導致其表現量降低。

為了厘清 siRNA 對 miRNA 是專一性或廣泛性地影響，研究團隊使用華聯人類 miRNA 芯片(Human miRNA OneArray®)發現 siRNA 可以造成不同種類miRNA 的表現量增加、降低或不變。siRNA 誘導 6 種 miRNA 下降的芯片結果經過 qRT-PCR 實驗被驗證。此外，研究團隊更進一步使用華聯人類表達譜芯片(Human OneArray®) 證實 siRNA 能干擾 miRNA 下游之 mRNA 的表現。siRNA 對 miRNA 的影響并不僅限于 mRNA層次，其也能影響下游調控之蛋白質表現。研究團隊使用 FEN1 siRNA 轉染 Hela 細胞后發現，siRNA 能藉由調降 10 種調控 GZMB 與 GZMM mRNA 之miRNAs，而增加 granzyme B 與 granzyme M 蛋白酶的表現量，并能在 2~4 小時降解其受質(α-tubulin蛋白質)。同樣地，α-tubulin 蛋白質的降解作用可普遍發生在另外 8 種 siRNA 轉染后的 Hela 細胞。此研究成果證實 siRNA 會競爭掉與 miRNA 結合之 Ago2蛋白質，進而改變 miRNA 的表現以及下游基因與蛋白質的表現，來達到更廣泛的基因微調作用。siRNA之應用要能有效地攻擊腫瘤基因，且不影響其他非目標基因(off target effect)的改變，是發展藥物的重要議題。

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