諾華CAR-T療法CTL-019獲得FDA腫瘤專家的全票推薦批準，意味著這種革命性的腫瘤治療手段基本得到了國際最嚴格的藥監機構的認可，距離正式獲批上市僅一步之遙。目前，CAR-T正以前所未有的熱度席卷全球，引起制藥公司、投資人、臨床醫生和患者的廣泛關注。

毫無疑問，CTL-019的成功會讓諾華、賓夕法尼亞大學、Carl June、Emily Whitehead這些名字載入醫學史冊。但同時需要謹記，CAR-T和其他重大科學發現或者醫學突破一樣，是建立在團隊協作和前人不懈探索的基礎之上的，有很多科學家在幕后默默地做出了貢獻，這當中不乏來自中國、俄羅斯、加拿大等國的優秀科學家。

許中偉教授就是Carl June團隊中的中國科學家的代表。許教授畢業于第一軍醫大學（現南方醫科大學）和北京醫科大學，早在90年代初就開始在北醫三院開拓性地進行以逆轉錄病毒為載體的“自殺性”基因治療和LAK細胞治療。1996年出國在日本開始CAR-T-CEA技術的相關研究，是世界上早期進行CAR-T研究的科學家之一。

正是由于當時擁有CAR-T技術開發背景和細胞治療的人才比較稀缺，許中偉教授在2005年收到了賓大Carl June教授的特別邀請，應邀加入其CAR-T研發團隊擔任項目主管，重點負責CAR-T載體設計與構建、慢病載體生產與轉染工藝的改良等上游技術的研發與質量控制。由于許教授堅實的分子生物學和病毒載體生產與制備的功底，在短短的數月內，多種不同信號域組合的CAR-T結構和高滴度、高穩定性及高轉染率的CAR-T細胞生產工藝方案應運而生，這一系列技術難題的攻克，為篩選出最有功效的CAR-T結構和克服CAR-T細胞生產的技術瓶頸并使CAR-T療法最終走向臨床應用、成功治愈小女孩Emily Whitehead等病人做出了重要貢獻。

在看到CAR-T等免疫細胞治療技術的巨大臨床應用潛力后，許中偉教授在2015年全職回國創業，領導建立美賽爾特生物技術有限公司，決意建立我國自己的民族性免疫細胞治療企業，造福國內患者。并于2016年與北大人民醫院血研所合作，在國際上開創性地開展了單倍體半相合的異體CAR-T療法，解決了異體CAR-T供體難求的現實問題，此方法被業內稱為異體CAR-T治療的“北京方案”，使我國異體CAR-T技術走在了國際前列。目前，這名接受CAR-T一次性治療的3歲白血病患兒已經存活12個月且無癌癥復發。

異體CAR-T是中國領先世界的一個機會

大家提到的CAR-T治療通常是指自體CAR-T細胞治療，基本過程是采集患者自己的外周血，分離T細胞，并完成CAR-T細胞的制備和回輸。這是一種非常個性化的腫瘤治療手段，優點是自體細胞無免疫排斥反應，缺點是在特殊情況下，如嬰幼兒患者或者70歲以上的老齡患者，或者是化療、放療后的病人，其T細胞的數量和質量都可能達不到CAR-T細胞治療的要求和效果，從而失去治療機會。所以，異體CAR-T治療可以解決這樣的難題。

目前，法國Cellectis公司在通用型CAR-T的開發上走在了前列。兩名分別為11個月、16個月的兒童白血病患者在接受治療后，僅發生輕度排斥反應，最終持續緩解時間分別達到了18和12個月。今年3月份，Cellectis公司的通用型CAR-T療法UCART123獲得了美國FDA的批準進入臨床試驗，預示著異體CAR-T技術臨床應用的可能。

Cellectis的技術特點是通過TALEN基因編輯技術，對健康捐贈者的T細胞進行基因編輯，敲除TCR-α鏈的表達，以降低或者消除異體細胞輸注引起的異體排斥作用而只發揮抗腫瘤作用。目前，更多的是采用新一代基因編輯技術—CRISPR技術進行異體CAR-T細胞的制備。CRISPR技術操作簡單方便、可以多靶點同時敲除（如TCR鏈及HLA-1等），相對成本也低，是未來通用型CAR-T細胞的主要技術方向。

通用型CAR-T細胞也并非完美無缺陷，比如：1）供體隱匿性感染的安全問題；2）GVHD或者GVD的產生機制復雜，一或者兩個基因的敲出并不能完全消除這種雙向排斥作用；3）uCAR-T細胞庫的數量、復蘇和代次問題，對臨床應用和治療效果會有一定的影響。4）基因編輯時的“脫靶”效應可能引起的一系列潛在安全性問題。

此外，國際上進行過HLA全相合供者的異體CAR-T治療。但是，如同全相合的骨髓移植，其合適配體的概率只有十萬分之一，茫茫人海，難覓供者，重危病人實難等待。

許中偉教授與北大人民醫院血液所黃曉軍所長聯合制定的“北京方案”在異體CAR-T治療上另辟蹊徑，不需要進行基因編輯，不需要細胞的凍存及復蘇，只要患者有可以提供T細胞的健康的父母、兒女，或者兄弟姐妹，就可以進行CAR-T治療而無需抽自己的血制備細胞。此外，適度的GVL的存在，也可增強殺滅腫瘤細胞的效果。

接受許中偉教授“北京方案”方案治療的是一名3歲的急性淋巴細胞性白血病（ALL）患兒。這名患者當時已經做過干細胞移植，干細胞來源也是其父親，患者骨髓移植的預后并不好，并且在術前接受了多次化療，T細胞數量極少，自身免疫能力微弱。為了救活這名患者，許中偉教授和黃曉軍所長經過細致研究制定出治療方案，決定提取患者父親的外周血T細胞進行了細胞制備，回輸后除了CAR-T治療本身的不良反應，還為應對移植物抗宿主反應（GVHD）做了充分及時的措施，最終獲得成功，至今12個月未有復發。

雖然這種異體CAR-T的方式依然類似于自體，并沒有滿足CAR-T治療去個體化的需求，但是這一小步也是大膽的嘗試和創新。許中偉教授指出“在藥物發展史上，小分子藥物我們和美國的發展差距大約是90年，大分子藥物我們相差了20-30年，但在類似CAR-T這樣的第三種形態的基因與細胞藥物上，我們有潛力追趕美國。我們和美國的研發幾乎是同步的，甚至在異體CAR-T和實體瘤適應癥的開發上還能更勝一籌。”

國內CAR-T的政策東風何時來？

在許中偉教授看來，中國在CAR-T開發上具有諸多優勢，不缺技術，不缺資金，因為有不少在國外接受先進技術培訓和研發理念的優秀科學家回國，相當于直接縮小了和西方國家的技術差距。但中國目前亟待落實的就是一套科學的細胞療法監管體系。

提到這一點，我們有必要回顧一下細胞療法在國內監管政策的變遷：

90年代初，國內部分醫院開始了LAK、TIL細胞等免疫細胞治療的早期探索；

2003年，SFDA（原CFDA）發布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》，首次將免疫細胞治療列入監管范圍；

2005年開始，SFDA停止受理細胞療法的審批，細胞治療監管暫停；

2005年底，衛生部（原衛計委）辦公廳給黑龍江省廳的263號文件批示：如腫瘤免疫復蘇療法的體外細胞培養這類移植免疫技術屬于臨床技術，衛生部開始著手細胞治療的部分監管；

2009年，衛生部印發《醫療技術臨床應用管理辦法》，自體免疫細胞治療技術被列為首批允許臨床應用的第三類醫療技術，細胞治療監管似乎有了規章可依，只是換了一個部門；

2015年，魏則西事件發生；

2015年5月，衛計委取消第三類技術準入審批，叫停細胞治療在臨床上的應用，規定細胞治療只能用于臨床研究；

2016年12月，CFDA發出《細胞制品研究與評價技術指導原則》 (征求意見稿)，指出提及“范圍”內細胞制品遵從藥品的管理規范，監管權力從趨勢上看也是再度回歸CFDA。

由于這種監管政策上的不連續性和不確定性，CAR-T療法在國內才一直存在“是按藥品歸藥監局管還是按技術歸衛計委管”的爭論。

我們也可以看一下FDA是如何對細胞制品進行監管的。美國FDA目前對細胞制品施行的是基于風險的分層管理模式：按照干擾最小化（minimally manipulated）和作用同源性（homologous use）兩個基本原則，將細胞制品分為高危和低危兩大類。根據美國公共衛生服務法（PHS），高危組按照第351條進行監管，此時細胞制品即是藥品，需要申請IND；低危組是符合制備過程干預最小化、僅同源性使用等條件的細胞制品，按照第361條進行監管，無需進行IND申請。PHS 351制品由 FDA生物制品評估研究中心(CBER)統一負責審批， PHS 361制品可以在醫院直接進行臨床應用。CAR-T治療屬于高危組，由CBER受理審批。

組織上，CBER下設細胞、組織與基因治療辦公室，該辦公室由人類組織管理、臨床評估與藥理、細胞與基因治療三個部門組成，其中的細胞與基因治療部門負責接收細胞治療產品的審批與準入，快速審批程序時間為6 ~ 10個月。

法規之外，FDA不斷和細胞治療領域的企業、研究機構溝通，據此制定出多達15項以上有關細胞治療的指南和規范。這些指南在產品研發和質量控制上具有指導意義，也為專家評估提供了參考。

“即使監管體系最為先進完善的FDA，也是在摸索中建立了細胞療法的科學監管路徑。從法規到行業指南不同層次的框架，專職專責的工作小組、分級分類管理模式，構成了一個比較完整的監管體系。我們可以借鑒美國的先進經驗，結合國內的情況，建立屬于我們自己的一套“雙軌制”政策，既利于基因-細胞藥物的安全、健康發展，又利于廣大患者及時受惠于最新的科技成果”，許中偉教授建議道。

CAR-T雖然是一種全新的藥物形態，但國內的CAR-T企業早已蓄勢待發，一旦法規政策與審批路徑變得清晰起來，中國離第一個CAR-T產品上市也不會太遠了