近年來，隨著科技的發展，PD-1、CAR-T細胞療法均獲得了不小的成就，也由此為癌癥患者打通了另一條生命之路。與此同時，在免疫治療領域，還有一項研發同樣值得關注，它就是雙特異性抗體。

雙特異性抗體（Bispecific antibody, BsAb）又稱雙功能抗體，是一種可以同時識別和結合兩種不同的抗原和表位，并阻斷兩種不同的信號通路以發揮其作用的人工工程化抗體。在自然狀態下不存在，只能通過人工制備。

BsAb作為新興的抗體種類，對于癌癥的免疫治療有著重大的意義，被視為腫瘤和癌癥治療前瞻性備選藥物。目前有大量雙特異性抗體藥物正處于臨床研究階段，許多臨床試驗正在進行。

那么，究竟什么是雙特異性抗體呢？且往下看。

現代BsAb的早期前身是在20世紀80年代開發的。第一代BsAb是使用化學偶聯方法或四色技術開發的，涉及兩個分泌抗體的雜交瘤細胞的體細胞雜交。然而，這些方法受到免疫原性或其制造復雜性的限制。最近，BsAb的發展有了新進展，原因在于新型分子、結構和計算生物學技術促進了BsAb平臺的創新進步。因此，現在有許多新形的雙特異性抗體(大約100種)可用(圖1），并且目前有50多種涉及多種治療適應癥的BsAbs正處于臨床發展的不同階段，包括腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、傳染病和心血管疾病(圖2)。

Fig. 1. Schematic diagram of relevant bispecific antibody structures ^[1] 

從廣義上講，BsAb可以分為三個主要的結構類別:(1)缺乏Fc結構域的抗體片段(如雙抗體和串聯式單鏈可變片段[scFvs]);(2)抗體片段或與抗體、抗體Fc區域或人血清白蛋白融合的替代支架蛋白，以增強其藥代動力學(PK)特性和/或有效性(如雙變域免疫球蛋白[DVD-Igs]和IgG-scFvs);(3)完整的IgG BsAbs維護了天然IgG的體系結構，這可能有助于避免與抗體片段相關的非天然問題。每種結構都有其獨特的優勢，一些用于治療多種自身免疫性和炎癥性疾病的工程化的BsAb正在臨床開發中(圖2)。

Fig. 2. Bispecific antibodies currently in preclinical or early-phase trials for autoimmune and inflammatory conditions^[2]

靶向兩種(或兩種以上)有效途徑來增強治療效果，是BsAbs在腫瘤和癌癥治療中的一種有吸引力且合乎邏輯的應用。設計合理的BsAb所采用的治療策略包括特異性免疫細胞類型的選擇性靶向、細胞表面受體的共域化和交聯誘導新的信號通路，或將免疫系統重定向到靶致病性細胞類型。詳細信息如下：

1、靶向多種受體以選擇性地影響特定細胞類型

雙特異性抗體可以被設計成同時與細胞類型特異性的兩種細胞膜相關受體相互作用。這種能力可用于選擇性地修飾致病性免疫細胞類型中的信號傳導。通過選擇性結合表達兩種靶蛋白的細胞，可以調節BsAb從而實現對所需的靶細胞類型和/或活性具有更高的選擇性。

2、通過受體的共定位和免疫受體的超交聯產生新的信號傳導

BsAb的另一項可用于治療的新功能與其交聯免疫受體的能力有關，這些受體可以增強信號傳導或復制在免疫調節期間發生的靶標聚集。例如，BsAbs或雙特異性融合蛋白被設計成將調節受體直接引入免疫信號復合物中，從而影響免疫細胞信號傳導或分化。

3、重定向T細胞靶向致病細胞類型

BsAb最著名的應用之一是重新定向效應細胞(如T細胞、自然殺傷細胞或單核/中性粒細胞)以破壞惡性腫瘤細胞，這種方法能夠使抗原表達細胞在靶受體水平顯著低于抗體依賴性或補體依賴性細胞毒性所需的靶受體水平。

Fig. 3.Mode of action of therapeutic bispecifific antibodies (bsAbs). (a) Recruiting of T cells or natural killer (NK) cells to tumors is achieved by entities that bind to tumor cell surface antigens as well as to immune cells. Examples are TrioMabs (catumaxomab), BiTEs (blinatumomab), DARTs, and TandAbs. (b) Interference withreceptorsignaling is achieved by binding cell surface receptors or to their cognate ligands. BsAbs in various formats have been developed for this mode of action,such as DVD-Igs, DAFs, 2-in1-IgG, Tv-IgGs, and CrossMabs. (c) One exciting ‘unusual’ application of bsAbsis antibody-mediated forced assembly of the coagulation Xase complex. A heterodimeric common light chain IgG connects FXIa and FX and thereby overcomes FVIII deficiency. Abbreviations: BiTE, bispecific T cell engager; DAF, dual-action Fab; DART, Dual affinity retargeting; DNL, dock-and-lock; DVD-Ig, dual variable domain immunoglobulins; FX, Factor X; HSA, human serum albumin; Ig, immunoglobulin; kih, knobs into holes; Tv, tetravalent.^[3]

雙特異性抗體代表了下一代治療性抗體，為臨床提供了實施復雜的靶向策略的機會，其目的是在治療腫瘤和癌癥方面取得比現有生物制劑更大的療效。根據患者自身獨特的免疫特征，BsAb有望為腫瘤和癌癥的個性化治療提供新的選擇。盡管BsAbs在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的應用仍處于起步階段，但最近在其工程學方面的進展，已使更強大的、在某些情況下更類似IgG的分子得以開發。盡管仍存在許多挑戰，但BsAb具有廣闊的臨床應用前景，有望在未來的腫瘤和癌癥治療中發揮重要作用。

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參考文獻：

[1].Froning K, Leaver-Fay A, Wu X, Phan S, Gao L, Huang F, et al. Computational design of a specifific heavy chain/κ light chain interface for expressing fully IgG bispecifific antibodies. Protein Sci2017;26:2021–38.

[2].Bispecifific antibodies: The next generation of targetedinflflammatory bowel disease therapies

[3].http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2015.02.008