自白細胞介素-1被發現以來，大約有逾500,000篇發表的文章提到了白細胞介素。今天就來簡述一下這個日漸龐大的白細胞介素家族。
 

家族命名
 

1976年Morgan等在小鼠脾細胞上清液中首次發現有一種能促進和維持T細胞體外生長的因子，并稱其為T細胞生長因子（TCGF）^[1]。為了避免命名的混亂，1979年第二屆國際淋巴因子專題會將免疫應答過程中白細胞間相互作用的細胞因子統一命名為白細胞介素（interleukin;IL），在名稱后加阿拉伯數字編號以示區別，例如IL-1、IL-2...，新確定的因子依次命名。這個按資排輩的命名方式也是相當簡單粗暴啦~
 

現IL指一類分子結構和生物學功能已基本明確，具有重要調節作用而統一命名的細胞因子，它和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協調，相互作用，共同完成造血和免疫調節功能^[2]。
 

家族成員
 

截至目前，發現的IL成員至少達40個，分別命名為IL-1~IL40^[3、4]。

最初測定的物質為IL1和IL2。IL1屬于巨噬細胞因子（monokine），以前曾以淋巴細胞活化因子（lymphocyte activating factor），細胞促進蛋白質（mitogenic protein）以及B細胞活化因子（B cell－activating factor）等七種名稱稱之。而IL2屬于淋巴細胞活素（lymphokine），以前曾以胸腺細胞刺激因子（thymocyte stimulating factor）、T細胞生長因子（T cell growth factor）等六種名稱稱之^[1] 。
 

根據細胞因子的結構同源性可將成員分為幾個蛋白質家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、腫瘤壞死因子家族和造血因子家族等。IL穿插歸類為其中，如下表^[5、6]。
 

表1：白細胞介素家族分類
 

IL種類繁多，新的IL仍在不斷發現中，未來會有更多的IL家族成員等著我們去探索。現在我們簡單了解一下IL家族之首——IL-1家族。
 

IL-1 家族家譜
 

IL-1最早被稱為誘導發熱的蛋白質，被稱為白細胞致熱原（圖1），是一種主要由活化的巨噬細胞產生的細胞因子，由IL 1α和IL-1β兩種蛋白組成。IL-1家族(IL-1F)具有古老的進化史。基于氨基酸序列的保守性、基因結構的同源性和三維結構，已鑒定出11個IL-1成員（表2）^[7]。包括 7 種促炎激動劑（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36a、IL-36b 和 IL-36g）和 4 種具有抗炎活性的拮抗劑（IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37 和 IL-38）。
 

圖 1. IL-1 基本發現的時間線^[8]
 

表2：IL-1 家族成員^[7]
 

IL-1 家族代表成員介紹——IL-1α和IL-1β
 

1、信號通路
 

IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介導，結合誘導 IL-1R1 胞外區構象變化，使其與 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是細胞內信號傳導所必需的，包括 MyD88 依賴的 NF-jB、p38、JNK 和 ERK 的激活。IL-1Ra 與IL-1αβ競爭結合 IL-1R1，但不募集 IL-1RAcP，也不激活細胞內信號通路。IL-1R2 作為細胞表面的誘餌受體或細胞外環境中的可溶性形式 (sIL-1R2) 發揮作用。IL-1RAcP 也以可溶形式 (sIL-1RAcP) 存在，可有助于形成無活性的 IL-1/IL-1R2/IL-1RAcP 復合物，從而增加 sIL-1R2 作為 IL-1ab 抑制劑的效力。
 

圖 2. IL-1 系統^[9]
 

2、研究意義
 

IL-1是重要的炎性介質之一，主要在細胞免疫激活中發揮調節作用。IL-1受各種刺激因子（包括抗原、內毒素、細菌及病毒等）所誘導，在急性和慢性炎癥的致病過程發揮重要作用，并與糖尿病、類風濕關節炎和牙周炎的病理過程密切相關。IL-1參與機體造血系統、神經、內分泌系統的反應，以及某些抗腫瘤的病理生理過程。監測IL-1的釋放有助于了解機體的免疫調節能力，可為疾病的診斷、療效觀察及預后判斷等提供一項可靠依據。
 

IL-1與神經免疫反應有關，并在大腦中具有多效性作用。有證據表明，IL-1 是腦損傷和腦缺血后炎癥和細胞死亡進展的主要介質。在這些病理狀態下其表達強烈增加，中樞給予外源性 IL-1 明顯加劇缺血性腦損傷。相反，抑制 IL-1 的作用可顯著減少缺血性腦損傷^[10]。
 

圖3. 腫瘤部位 IL-1α 和 IL-1β 之間的相互作用^[11]
 

IL-1 是腫瘤炎癥微環境的重要組成部分，可由惡性腫瘤細胞或腫瘤微環境中的多樣化細胞在腫瘤部位產生。由腫瘤細胞產生的 IL-1 可以以自分泌的方式影響惡性腫瘤細胞，使其能夠逃避凋亡，改善增殖，并由于其炎癥潛能的增加而具有侵襲性。同時，惡性腫瘤細胞分泌的 IL-1 激活駐留的微環境或浸潤細胞產生更多的 IL-1，并擴大其誘導的細胞因子網絡，從而進一步激活腫瘤侵襲性和免疫抑制。
 

在腫瘤微環境中，IL-1β 由于其唯一的分泌性質而占主導地位。Pro-IL-1α 和成熟 IL-1α 在腫瘤微環境中含量較少，因為 IL-1α 主要與細胞相關，很少分泌，壞死后從細胞中釋放。惡性細胞或微環境細胞上的膜相關 IL-1α 增加了其免疫原性，并通過與表達 IL-1R1 的細胞相互作用導致有效的抗腫瘤反應的誘導。腫瘤細胞核中的Pro-IL-1α 可能誘導內分泌功能，通過控制基因表達、增殖/分化、存活和治療易感性影響惡性腫瘤細胞的表型。IL-1Rα 與 IL-1R1 結合但不能傳遞信號，因此可作為IL-1 的誘餌受體。
 

IL-1雖未廣泛用于人體研究，但其對免疫系統的特殊作用使它在臨床應用方面具有誘人的前景，未來對IL-1的研究將會獲得更多實際意義。
 

參考文獻
 

[1]Morgan, D.A. et al. (1976) Selective in vitro growth of T lymphocytes from normal human bone marrows. Science 193, 1007– 1008

[2]白細胞介素..食品伙伴網.2014-10-25

[3]Catalan-Dibene, J., McIntyre, L. L., & Zlotnik, A. (2018). Interleukin 30 to Interleukin 40. Journal of Interferon & Cytokine Research, 38(10), 423–439.

[4]Akdis, M., Burgler, S., Crameri, R., Eiwegger, T., Fujita, H., Gomez, E., … Akdis, C. A. (2011). Interleukins, from 1 to 37, and interferon-γ: Receptors, functions, and roles in diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127(3), 701–721.e70.

[5]安健，王黎霞著,細胞因子與雞球蟲免疫,中國農業出版社,2014.06,第11頁

[6]陸永綏，張偉民主編；酈衛星副主編；黃東勝主審,臨床檢驗管理與技術規程  下冊  第2版=Management and technique procedures for clinical laboratory,浙江大學出版社,2014.12,第804頁

[7]Carta, S., Lavieri, R., & Rubartelli, A. (2013). Different Members of the IL-1 Family Come Out in Different Ways: DAMPs vs. Cytokines? Frontiers in Immunology, 4.

[8]Dinarello, C. A. (2010). IL-1: Discoveries, controversies and future directions. European Journal of Immunology, 40(3), 599–606.

[9]J. Palomo et al., The interleukin (IL)-1 cytokine family – Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases, Cytokine (2015).

[10]Boutin, H., Kimber, I., Rothwell, N. J., & Pinteaux, E. (2003). The Expanding Interleukin-1 Family and Its Receptors: Do Alternative IL-1 Receptor/Signaling Pathways Exist in the Brain? Molecular Neurobiology, 27(3), 239–248.

[11]Ron N. Apte and Elena Voronov, Immunotherapeutic approaches of IL-1 neutralization in the, J Leukoc Biol published online May 18, 2017.
 

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