Omicron 持續突變引發免疫逃逸和更高傳染性

奧密克戎 (Omicron) 作為新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 的主要變異株，能大大降低不同表位中和抗體的中和效力。研究表明，Omicron 在超過 85% (總測試中和抗體 247 種) 的中和抗體中展現出免疫逃逸特性^[2]。

Omicron 的持續進化使更具免疫逃逸能力的變異株陸續涌現。該研究構建了 Omicron BA.2、BA.2.75 和 BA.4/5 亞系及其各種亞變體的假型病毒，并測定了針對這些突變株的治療性中和抗體的中和活性。如圖 1a 所示，以 XBB、BA.2.75.2 以及 BQ.1.1 為代表的 Omicron 亞變體降低了中和抗體的中和效力，實現免疫逃逸。

圖 1. Omicron 亞型顯示更強的中和抗體免疫逃逸能力和更高傳染性

a. Omicron 亞型對中和抗體的免疫逃逸能力 (中和抗體對各種突變型假病毒的 IC₅₀ 值，值越大，毒株免疫逃逸能力越強)；b.Omicron 亞型的相對 hACE2 結合能力 (IC₅₀ 值越小，說明結合能力越強)

SARS-CoV-2 由包膜蛋白 (Envelope)、核衣殼蛋白 (Nucleocapsid)、刺突蛋白 (Spike)、膜蛋白 (Membrane) 4 種結構蛋白組成，病毒通過其表面的刺突蛋白與受體 ACE2 (血管緊張素轉換酶 II) 結合進入細胞 (圖 2)。因此，足夠的 ACE2 結合親和力對 SARS-CoV-2 的傳播至關重要。通過評估 hACE2 對假病毒的抑制效率可測定 Omicron 亞型的相對 hACE2 結合能力 (hACE2 對假病毒的抑制效率越高，說明 ACE2 的結合能力越強)。結果如圖 1b 所示，以最具免疫逃逸特性為代表的 XBB、BQ.1.1 和 CH.1.1 都表現出足夠的 ACE2 結合效率 (至少高于 D614G 的結合效率)。圖 2. SARS-CoV-2 結構^[3]

Omicron 變體幾乎可以逃脫所有臨床批準的抗體藥物，顯著損害自然感染和疫苗接種引起的體液免疫力 (這也正是為什么，雖然接種過新冠疫苗，但在防疫政策放開后，依然會 “陽” )，并在家庭接觸者中擁有比 Delta 變體更高的傳播率，致使大流行病再次復發的風險提高^[4]。

Omicron 的突變具有趨同性

Omicron 持續進化所帶來的中和抗體失效是我們目前所面臨的一大挑戰。但值得注意的是，盡管 Omicron 亞型在進化過程中彼此獨立，但它們在受體結合域 (RBD) 上的突變卻匯聚在相同的位點上 (即 RBD 上的突變具有趨同性)，包括 R346、K356、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490、R493 和 S494 (圖 3)。這說明，病毒的進化是隨機的，但也遵循一定的規律。

圖 3. Omicron 亞型趨同突變的系統發育樹^[1]

“免疫印跡”效應誘導趨同進化

為研究 RBD 趨同進化的原因，研究者表征了 Omicron BA.2 和 BA.5 突破性感染 (新冠疫苗接種者以及 Omicron 感染康復者體內都能建立免疫保護屏障；突破性感染指機體在建立自身免疫保護屏障后依舊被病毒感染) 所誘導的抗體再分配。結果表明，疫苗接種后感染 BA.2 和 BA.5 主要召回由基于野生型疫苗激發的交叉反應記憶 B 細胞，但很少產生 BA.2/BA.5 特異性 B 細胞。這說明 Omicron 趨同進化過程中存在“免疫印跡”效應 (或稱抗原原罪)。

抗原原罪：首次感染病毒株時，免疫系統產生針對其主要抗原的有效抗體，從而消除感染。但當后續感染同類型病毒株時，免疫系統仍產生針對首次感染病毒株的抗體，而非針對同類型新毒株抗原產生新的抗體。這導致產生無效的抗體，從而產生弱免疫力。

該研究從新冠疫苗接種者、疫苗接種后的新冠康復者以及 BA.1 感染康復者體內分離出抗體，并根據表位分布對抗體進行分組 (圖 4a)。其中，A、B、C、D1、D2、F2 和 F3 組中的抗體與 ACE2 競爭并表現出中和活性，而 E1、E2.1、E2.2、E3 和 F1 組中的抗體不與 ACE2 競爭。研究發現 BA.1、BA.2 和 BA.5 突破性感染主要激發 E2.2、E3 和 F1 組的抗體，它們不與 ACE2 競爭，表現出弱的中和活性。然而野生型康復者激發的抗體富含 A、B 和 C 組的抗體 (圖 4b)，它們與 ACE2 競爭，表現出強的中和效力。并且，中和抗體表位的比例和多樣性在 Omicron 突破性感染中減少 (這意味著針對多種抗原表位的新抗體的比例和多樣性減少)，特別是在 BA.5 突破性感染中 (圖 4b)。

圖 4. Omicron 亞型變異株突破性感染所產生抗體的表位表征^[1]

a) 抗體表位分組；b) 野生型康復者和接種疫苗后 BA.1/BA.2/BA.5 感染康復者的抗體表位分布

總之，由于免疫印記效應，BA.5 突破性感染導致抗體表位多樣性的明顯減少以及非中和性抗體比例的增加，這反過來又集中了免疫壓力，促進了 RBD 的趨同進化。

RBD 進化熱點可預測

Omicron 具有的趨同進化特性或許可以幫助我們預測 RBD 進化熱點。該研究基于大量不同變異株感染者抗體逃逸圖譜表征的數據所建立的計算模型，可準確推斷 RBD 的突變熱點。 實驗使用從新冠病毒原型株感染康復者和疫苗接種者體內產生的抗體，確定了突變熱點，包括 K417N/T、K444-G446、N450、L452R，特別是 E484K (圖 5a)。這些殘基大部分在以前的變異株中發生了突變，如 Beta 的 K417N/E484K、Gamma 的 K417T/E484K、Delta 的 L452R 和 Omicron BA.1 的 G446S/E484A，證實了該研究對 RBD 進化熱點的預測。 同時，通過 SARS-CoV-2 原型株、BA.1 和 BA.2 誘導的抗體所確定的突變熱點 444-446、452、460 和 486，在 BA.2.75 和 BA.5 變異株中發生了突變 (圖 5b)。

簡言之，該研究預測出來的突變，確實出現在其它具有流行潛力的毒株上。

圖 5. 預測的 SARS-CoV-2 變異株逃逸熱點^[1]

a) SARS-CoV-2 原型株感染康復者或疫苗接種者抗體的歸一化加權平均逃逸分數; b) SARS-CoV-2 原型株或 BA.1/BA.2 突破性感染康復者抗體的歸一化加權平均逃逸分數

小結

由于 Omicron 的免疫逃逸特性， “陽康” 后的我們仍有突破性感染的可能，好在突變毒株的致病性大都弱化。該研究首次揭示了新冠病毒的趨同進化趨勢，并表明新冠病毒突變可被預測。預先了解這些新突變株的病毒特性能夠為科學精準防控留出寶貴的時間窗口，并為后續更高效地設計抗體藥物和廣譜疫苗提供科學理論與技術支撐。

參考文獻

1. Cao Y, et al. Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature. 2022 Dec 19.

2. Cao Y, et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature. 2022 Feb;602(7898):657-663.

3. Min L, Sun Q. Antibodies and Vaccines Target RBD of SARS-CoV-2. Front Mol Biosci. 2021 Apr 22;8:671633.

4. Cui Z, et al. Structural and functional characterizations of infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 Omicron. Cell. 2022 Mar 3;185(5):860-871.e13.