前言

秀麗隱桿線蟲已被證明是研究許多人類疾病的分子和細(xì)胞方面的有用模式生物。最近，研究人員探索了利用這種有機(jī)體作為藥物發(fā)現(xiàn)的工具。雖然早期的藥物篩選是勞動(dòng)密集型和低通量的，但最近在高通量液體工作流程，成像平臺(tái)和數(shù)據(jù)分析軟件方面的最-新進(jìn)展使得秀麗隱桿線蟲成為自動(dòng)化高通量藥物篩選的可行選擇。從這個(gè)意義上說，WMicrotracker系統(tǒng)已經(jīng)成為蠕蟲研究人員非常有用的工具，可以進(jìn)行快速篩選和自動(dòng)生物輸出讀出。
 

秀麗隱桿線蟲在生物學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域都是一種有吸引力的模式生物。秀麗隱桿線蟲的優(yōu)點(diǎn)之一是它可以產(chǎn)生人類疾病的“人性化”模型。盡管缺乏進(jìn)化復(fù)雜性，但秀麗隱桿線蟲和人類之間有大量的進(jìn)化保守蛋白。據(jù)估計(jì)，大約42%的人類疾病基因在秀麗隱桿線蟲的基因組中有一個(gè)同源物，包括那些與阿爾茨海默病、帕金森病、肌肉萎縮癥和許多其他疾病相關(guān)的基因。

神經(jīng)退行性模型通常涉及人類疾病基因的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。秀麗隱桿線蟲除了是在整個(gè)生物體的背景下研究疾病的優(yōu)秀模型外，還可以在登上昂貴的動(dòng)物模型之前進(jìn)行高通量篩選，快速和廉價(jià)地發(fā)現(xiàn)藥物。自動(dòng)測(cè)定行為差異的方法，如wMicrotracker ONE和ARENA系統(tǒng)，能夠使用“人源化蠕蟲”研究人類神經(jīng)退行性疾病，并使藥物篩選成為可能。
 

α-突觸核蛋白的毒性

蛋白質(zhì)聚集體的積累是進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病和阿爾茨海默病）的主要標(biāo)志。在體壁肌肉中表達(dá)人類突觸蛋白α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲顯示出聚集蛋白的內(nèi)含物，其影響與人類相似的遺傳途徑。

• Foldamers Reveal And Validate Novel Therapeutic Targets Associated With Toxic Α-Synuclein Self-Assembly. Ahmed J et al. Nature 2022. Parkinson, a-synuclein, NL5901, ARENA

• A 2D Fragment-Assisted Protein Mimetic Approach to Rescue α-Synuclein Aggregation Mediated Early and Post-Disease Parkinson’s Phenotypes. Stillman NH et al. bioRxiv 2022. Parkinson, a-synuclein, NL5901, UA196, ARENA

• Genetic Background Modifies Phenotypic And Transcriptional Responses In A C.Elegans Model Of Α-Synuclein Toxicity. Wang YA et al. BMC Genomics 2019. a-synuclein, ONE

Tau聚合

Tau是一種神經(jīng)元特異性微管相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié)微管的穩(wěn)定性，這對(duì)軸突生長(zhǎng)和突觸可塑性至關(guān)重要。在病理狀態(tài)下，tau與微管分離，形成稱為神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）的不溶性聚集體。

• ARENA-Based Activity Profiling Of Tau And TDP-43 Transgenic C.Elegans. Currey HN et al. MicroPubl Biol 2020. ARENA

• A Novel Microtubule-Binding Drug Attenuates And Reverses Protein Aggregation In Animal Models Of Alzheimer’s Disease. Kakraba S et al. Front Mol Neurosci 2019. CL4176, ONE

MJD障礙

Machado-Joseph病(MJD)，又稱脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(SCA3)，是一種無法治愈的疾病，被廣泛認(rèn)為是世界上最常見的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。

• Small Molecule Rescue of ATXN3 Toxicity in C. elegans via TFEB/HLH-30. Fardghassemi Y et al. Neurotherapeutics 2021. MAH240, ATXN3-CAG89 strain. Drug libraries: Sigma LOPAC library, MicroSource Discovery library, Biomol Natural Products library, Prestwick Chemical library. HTS. ONE

• Overexpression Of FKH-2/FOXG1 Is Neuroprotective In A C. Elegans Model Of Machado-Joseph Disease. Fardghassemi Y & Parker A. Exp Neurol 2021. ATXN3-CAG89 RNAi screening. ONE

肌萎縮性側(cè)索硬化癥ALS

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)肌肉接頭逐漸退化，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)困難、癱瘓，最終死亡。

• The Novel Small Molecule TRVA242 Stabilizes Neuromuscular Junction Defects In Multiple Animal Models Of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Bose P et al. Neurotherapeutics 2019. TDP-43. HTS. ONE

WMicrotracker是阿根廷Phylumtech公司生產(chǎn)的小動(dòng)物活動(dòng)力分析系統(tǒng)，為測(cè)試培養(yǎng)于液體中的小模式動(dòng)物而優(yōu)化設(shè)計(jì)，在24、48、96或384孔板中自動(dòng)量化小模式動(dòng)物的行為活動(dòng)。已成功證明了可應(yīng)用于例如線蟲（C.elegans）、斑馬魚幼蟲（Zebrafish larvae）和其它昆蟲幼蟲（insects larvae），應(yīng)用于化合物篩選、RNAi/嗎-啉試驗(yàn)、轉(zhuǎn)基因試驗(yàn)、長(zhǎng)周期測(cè)試或自定義實(shí)驗(yàn)；毒性測(cè)試、麻痹試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)、疾病模型、突觸調(diào)節(jié)器、抗逆性、健康期（衰老）、趨化性、卵孵化等實(shí)驗(yàn)。

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