氯胺酮，一種具有多重藥理作用的藥物，不僅在抗抑郁、麻醉和鎮痛領域發揮作用，還因其抗焦慮、鎮靜催眠和抗驚厥的效果而備受關注。其快速抗抑郁效果主要通過阻斷NMDA受體實現，有助于修復慢性壓力導致的大腦突觸損傷。然而，氯胺酮的副作用，如分離性幻覺和成癮風險，也使其被列為第二類精神藥品，受到嚴格監管。最新研究揭示，氯胺酮不僅能迅速改變行為和情緒，還能在大腦中引發持久的可塑性變化。
 

這項跨學科的研究由來自哈佛大學、約翰霍普金斯大學、加州理工學院、馬克斯·普朗克多學科科學研究所和北京大學等機構的科學家們共同完成，涉及分子與細胞生物學、神經科學、物理學和化學等多個領域。他們共同探索了氯胺酮如何通過影響去甲腎上腺素和星形膠質細胞回路來促進行為毅力。

構建斑馬魚行為模型探究氯胺酮影響
在研究起始階段，科研團隊精心打造了斑馬魚行為模型，模擬人類在面對徒勞無功情境時的 “放棄” 行為，并以此為基礎研究氯胺酮在急性時間尺度上對運動行為產生的影響。實驗選取 5 - 8 日齡的斑馬魚，將其置于特制容器內，通過精心設計的閉環和開環視覺刺激誘導其游泳行為精確追蹤其行為模式。首先分析了恢復后的閉環游泳，發現處理魚和對照魚在閉環期間都表現出正常的游泳（視頻 S1），數據表明氯胺酮不會誘導斑馬魚幼魚基本運動的長期變化。

跨物種比較驗證氯胺酮效果一致性
為驗證氯胺酮效果在不同物種間的穩定性，研究團隊對斑馬魚和小鼠在面對徒勞情境時星形膠質細胞的活動進行了對比研究。在斑馬魚中，徒勞運動會引發星形膠質細胞強烈且常為全腦范圍的鈣信號（圖 1A - 2C）。在小鼠懸尾試驗期間，研究采用的小型化、頭戴式雙光子顯微鏡能夠在小鼠懸浮時，借助慢性顱窗穩定觀察星形膠質細胞內的 GCaMP6s 熒光（圖 1D；視頻 S3）。小鼠徒勞掙扎階段，整個成像區域的星形膠質細胞鈣水平逐漸上升，在從掙扎到靜止的轉換時刻達到峰值，隨后隨小鼠停止移動恢復至基線水平（圖 1E、2F ）。這些結果有力地證明了小鼠星形膠質細胞活性的動態變化與斑馬魚極為相似。
 

圖1：Translational potential and parallels between zebrafish and rodent futility-induced passivity assays（A-F）

測試藥物在不同物種中的行為效應
研究發現，若用影響被動性的化合物處理，斑馬魚和嚙齒動物無效性模型中相關細胞機制相似的假設會獲支持。如小鼠慢性糖皮質激素治療模擬抑郁癥模型中應激軸過度激活，會增加懸尾和強迫游泳試驗的被動性，可被抗抑郁藥逆轉，斑馬魚幼魚長期氫化可的松預處理也增加徒勞誘導的被動性且氯胺酮可逆轉（圖2G-J）。此外，除氯胺酮外，多種在哺乳動物中有抗抑郁作用的化合物在斑馬魚無效測定中有類似結果（圖 2K-2M），單劑量氯胺酮或迷幻藥能產生持久行為影響，氯胺酮和 MK - 801 在暴露 24 小時后仍抑制被動性（圖 2M，左），5 - 羥色胺能受體激動劑作用 24 小時后正常被動性重現（圖 2M，右），且斑馬魚和小鼠無效行為藥理學敏感性相似，斑馬魚可作為研究相關電路級變化的有效模型。
 

圖2：Translational potential and parallels between zebrafish and rodent futility-induced passivity assays（G-M）

利用成像技術剖析神經和膠質細胞活動
研究團隊運用先進的全腦成像技術深入探究氯胺酮對去甲腎上腺素 - 星形膠質細胞回路的影響，該回路與被動行為密切相關。借助多種成像手段，如光片成像技術等，對斑馬魚大腦中的神經元和星形膠質細胞活動進行全面監測。在氯胺酮作用下，詳細分析大腦活動的改變，尤其是去甲腎上腺素和 5 - HT 水平的動態變化。研究發現，氯胺酮能夠顯著超激活這一回路，致使在面對徒勞情境時行為的持續性長期增強。這一重要發現凸顯了星形膠質細胞在調節行為持續性方面的關鍵作用，也表明其可能是氯胺酮影響行為的核心靶點之一。
 

圖3：Ketamine triggers a long-lasting calcium elevation in astroglia

(A) Fish expressing the calcium indicator jRGE-CO1a in astroglia were imaged using an epifluor-escence microscope before and during acute treatment with ketamine for 30 min.
(B) Example fluorescence micrographs of jRGE-CO1a signal at three time points illustrating elevation and return to baseline of cytosolic calcium in the presence of ketamine. Scale bar, 50 mm.
(C) Heatmap of glial jRGECO1a signal in four ROIs(left) for fish in (C). Pink bar indicates ketamine in the bath

細胞和回路機制
最后，研究團隊通過光遺傳學等，電生理實驗等操作，探索了去甲腎上腺素和星形膠質細胞在氯胺酮長期增強行為持續性后效應中的必要性和充分性。對斑馬魚和小鼠的行為和大腦成像數據進行詳細分析，以了解氯胺酮的即時和長期效果。這些操作顯示了去甲腎上腺素和星形膠質細胞對于氯胺酮的長期效應是必要且充分的，揭示了氯胺酮可能通過影響這些細胞和回路來產生其抗抑郁效果，為未來治療情感障礙的新策略提供了可能的途徑。

為探究氯胺酮對星形膠質細胞瞬時過度激活導致長期被動抑制的機制，研究人員對 Tg（elavl3：H2B-jGCaMP7f;gfap：jRGECO1a）魚在氯胺酮暴露恢復后進行近全腦光片成像，評估后腦星形膠質細胞對開環游泳反應性，并控制游泳活力差異分析高能量掙扎狀游泳觸發的反應。結果顯示氯胺酮處理的魚對徒勞游泳的星形膠質細胞鈣反應明顯減弱，而對照組無此現象，這可能是被動性下降的原因（圖4A-D）。研究還分析了試驗期間全腦神經活動和星形膠質細胞鈣信號，發現大腦中徒勞掙扎觸發的神經反應顯著減少，包括 NE - MO（圖4C和D）。同時評估了星形膠質細胞對去甲腎上腺素能神經元光遺傳學激活的反應，發現氯胺酮清除后至少 1 小時該反應受抑制（圖4F和G），結合其他結果表明氯胺酮導致 NE 星形膠質細胞回路持久脫敏。
 

圖4：Persistent suppression of futility-activated neuron-astroglial circuits following ketamine exposure

雖此前研究表明氯胺酮 / 甲苯噻嗪組合會抑制小鼠星形膠質細胞鈣水平，但重新實驗發現，在未麻醉的 Aldh1l1 - CreER;R26 - lsl - GCAMP6s 小鼠中，急性腹膜內注射氯胺酮可顯著且廣泛地增加星形膠質細胞鈣（圖5B;視頻 S5），其反應峰值及持續時間與斑馬魚類似，且該反應可被右美托咪定消除（圖5F）。同時對 Aldh1l1 - CreER;GCaMP6s;Thy1 - jRGECO 小鼠成像發現，氯胺酮注射使神經元活性降低且與神經膠質鈣增加相關，表明氯胺酮參與了進化保守的星形膠質細胞神經調控模式以改變行為反應。
 

圖5：Ketamine elevates astrocytic calcium in mammalian astrocytes in vivo through conserved signaling pathways

結語
該研究發現單劑量氯胺酮可誘導后腦神經調節回路可塑性，使行為毅力持續增加，其機制是急性觸發高去甲腎上腺素能腦狀態致星形膠質細胞鈣長時間升高，隨后回路脫敏。此研究意義重大，需重新評估氯胺酮長期行為影響，它通過星形膠質細胞發揮作用，與其他抗抑郁干預措施有潛在聯系。星形膠質細胞在大腦調節中重要且保守，與抑郁癥及抗抑郁藥療效相關，進一步研究其鈣活性可補充對氯胺酮作用的理解。短暫星形膠質細胞激活也有持久影響，研究其有助于了解抑郁癥病理和設計新療法。

免責聲明：
本公眾號旨在分享科學知識，不提倡或鼓勵任何非法藥物使用。氯胺酮作為處方藥物，在醫學指導下使用。

參考文獻：Duque, M., Chen, A. B., Hsu, E., Narayan, S., Rymbek, A., Begum, S., Saher, G., Cohen, A. E., Olson, D. E., Prober, D. A., Fishman, M. C., Engert, F., & Ahrens, M. B. (2025). Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance. Neuron, 113(3), 1–15. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.11.011

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