2024年12月4日西安交通大學神經科學研究中心王昌河教授在Nature Communications雜志上發表文章揭示精神分裂癥易感基因SYT11缺失后通過促進多巴胺傳遞引起精神分裂癥樣行為。

1、Syt11-cKO小鼠表現出精神分裂癥樣行為
研究人員通過篩選數據庫發現精神分裂癥患者背外側前額葉皮層（dlPFC）SYT11蛋白水平下降。SYT11- flox工具小鼠與DAT-Cre小鼠雜交可實現特異性敲除多巴胺能神經元 SYT11（簡稱Syt11-cKO小鼠）。在三箱社交實驗中2月齡成年Syt11-cKO小鼠表現出社交功能障礙和社交新穎性障礙，并可持續到12月齡。在社交接觸實驗中成年Syt11-cKO小鼠也表現出社交功能障礙。進一步實驗發現Syt11-cKO小鼠的感覺門控功能、短期記憶功能存在顯著缺陷。
 

圖1、Syt11-cKO小鼠表現出精神分裂癥樣行為

2、VTA腦區多巴胺能神經元過度興奮引起精神分裂癥樣障礙
在SYT11- flox工具小鼠與TH-Cre小鼠雜交子代出生后第0天在腹側被蓋區（VTA）注射病毒實現敲除多巴胺能神經元 SYT11，成年后的小鼠也表現出社交功能障礙和社交新穎性障礙。然而，在成年期（3月齡）敲除多巴胺能神經元 SYT11并不會引起社交障礙。在出生后第0天或3周齡小鼠VTA腦區敲除 SYT11后神經元放電頻率增加，伏隔核（NAc)腦區多巴胺水平升高，這種增加是多巴胺囊泡回收增多引起的。

3周齡TH-Cre小鼠注射VTA腦區化學遺傳學病毒在6周齡慢性激活多巴胺能神經元后引起社交功能障礙和社交新穎性障礙，并出現感覺門控功能、短期記憶功能障礙。在出生后第0天在VTA腦區化學遺傳學病毒在4周齡激活多巴胺能神經元也能夠引起上述行為障礙，這些結果表明VTA腦區多巴胺能神經元過度興奮后可引起精神分裂癥樣障礙。
 

圖2、激活VTA腦區多巴胺能神經元引起精神分裂癥樣障礙

3、mPFC腦區多巴胺過度傳遞引起社交障礙
內側前額葉皮層（mPFC)和NAc腦區是VTA腦區多巴胺能神經元主要輸入。利用光遺傳學激活3周齡小鼠VTA→mPFC環路后可引起社交障礙，激活VTA→NAc環路并不會引起社交障礙。mPFC腦區注射多巴胺2型受體激動劑后可引起社交障礙，在NAc腦區注射多巴胺2型受體激動劑不能引起社交障礙，表明mPFC腦區多巴胺過度傳遞引起社交障礙。

氟哌啶醇（Haloperidol）主要通過拮抗多巴胺2型受體和降低紋狀體升高的多巴胺緩解陽性癥狀。離體實驗發現Haloperidol可增強VTA腦區多巴胺能神經元放電頻率。腹腔注射Haloperidol增強mPFC腦區多巴胺釋放，并抑制神經元活性。VTA腦區注射Haloperidol可引起社交障礙。腹腔注射Haloperidol可改善6周齡Syt11-cKO小鼠社交障礙。
 

圖3、mPFC腦區多巴胺過度傳遞引起社交障礙

總結
本文發現青年期多巴胺能神經元過度興奮可引起精神分裂癥樣障礙，成年期多巴胺能神經元過度興奮并不會引起社交障礙。

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