2024年12月23日紐約市立大學Pinar Ayata團隊在Neuron雜志發表文章揭示了黑暗小膠質細胞通過分泌脂質損害神經元促進AD疾病進展。

1、AD疾病狀態下小膠質細胞存在ISR異常激活
通過透射電鏡發現AD患者大腦組織中黑暗小膠質細胞數量顯著增多。組學分析也發現AD患者大腦組織小膠質細胞ATF4、PKR、PERK相關信號通路的基因富集表達。在AD模型（5XFAD)小鼠皮層中黑暗小膠質細胞數量顯著增多，磷酸化eIF2α陽性的小膠質細胞數量增多，表明AD疾病狀態下小膠質細胞存在ISR異常激活。
 

圖1、AD患者大腦組織“黑暗”小膠質細胞數量增多

2、小膠質細胞ISR異常激活促進AD病理
為能夠操控小膠質細胞ISR，研究人員構建了可特異性抑制和激活小膠質細胞ISR的Eif2A和iPKR品系小鼠。iPKR品系小鼠皮層黑暗小膠質細胞數量增多，Eif2A小鼠皮層黑暗小膠質細胞數量并沒有顯著變化。

iPKR小鼠與AD模型小鼠雜交（稱為5xFADiPKR 小鼠）后皮層ISR激活的小膠質細胞數量減少，核糖體,溶酶體,Aβ斑塊反應相關的基因表達降低，但黑暗小膠質細胞數量并沒有進一步增多。此外，這種雜交小鼠疾病相關的小膠質細胞數量減少，Aβ斑塊增多，軸突萎縮也加重，小膠質細胞靠近并接觸斑塊的能力減弱，突觸密度減少。Eif2A小鼠與AD模型小鼠雜交（5xFADEif2A小鼠）后皮層黑暗小膠質細胞也并沒有發生顯著變化。此外，這種雜交小鼠疾病相關的小膠質細胞數量增多，小膠質細胞靠近并接觸斑塊的能力增強，突觸密度增加。此外，iPKR小鼠可促進神經元Tau蛋白磷酸化水平，Eif2A小鼠并不存在類似變化。
 

圖2、小膠質細胞ISR異常激活促進AD病理

3、小膠質細胞ISR異常激活損害神經元和少突膠質細胞前體細胞
反應性星形膠質細胞通過分泌脂質損害神經元和少突膠質細胞前體細胞。轉錄因子ATF4可直接調控Fasn基因，該基因編碼脂肪酸合成酶（在新脂質生物合成的關鍵限速酶）。5XFAD和5xFADiPKR 小鼠小膠質細胞Fasn基因表達上調。離體細胞實驗發現激活ISR后長鏈磷脂、鞘磷脂、甾醇酯和甘油水平增多。離體培養的神經元在接受激活小膠質細胞ISR的培養基后可增加神經元放電頻率，抑制ISR或 FASN抑制劑后可阻斷這種促進作用。激活ISR也可減少少突膠質細胞前體細胞數量，FASN抑制劑后可阻斷這種減少。5XFAD小鼠在接受3周的FASN抑制劑處理后可減少突觸的丟失。
 

圖3、小膠質細胞ISR異常激活損害神經元和少突膠質細胞前體細胞

總結
本文發現疾病相關的小膠質細胞中存在整合應激反應異常激活的小膠質細胞，通過分泌脂質損害神經元，加重AD疾病進程。

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