衣康酸是巨噬細胞代謝重編程的經典產物之一，由單核巨噬細胞在炎癥激活的背景下產生，其在免疫調節特性方面正受到越來越多的關注。既往研究表明，在腫瘤微環境中，衣康酸被濃縮并誘導免疫抑制反應。然而，衣康酸是否能被腫瘤細胞吸收以及其作用機制仍不清楚。

2025年1月13日，西安交通大學第一附屬醫院團隊在Cell Metabolism（IF=27.7）在線發表題為“Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1”的研究論文，該研究表明衣康酸轉運蛋白SLC13A3通過烷基化介導的PD-L1穩定化賦予免疫治療抗性，闡釋了衣康酸直接作用于腫瘤細胞的具體機制。

研究人員通過質譜 (LC-MS) 發現衣康酸在腫瘤組織中顯著積累。進一步的，研究人員使用生理水平的衣康酸處理人源性腫瘤細胞，發現衣康酸可以通過濃度依賴性方式被腫瘤細胞主動攝取。由于 ITA 是一種細胞滲透性較差的二羧酸鹽，作者通過一系列手段證實雙羧酸轉運蛋白SLC13A3介導了腫瘤細胞對衣康酸的轉運。
 

研究材料：
為了探索SLC13A3介導的衣康酸攝取對腫瘤發生發展的作用，研究人員構建了Slc13a3敲除小鼠（由賽業生物(Cyagen)提供轉基因小鼠技術支持），通過構建皮膚癌自發成瘤模型，發現Slc13a3敲除可以顯著抑制腫瘤的發生發展。鑒于衣康酸在感染免疫中重要的抗炎作用，作者使用Slc13a3敲除小鼠（由賽業生物(Cyagen)提供轉基因小鼠技術支持）構建LPS誘導的膿毒癥模型，以探究SLC13A3在先天免疫中的角色。結果顯示，與野生型小鼠相比，Slc13a3 KO 小鼠部分消除了外源性衣康酸的治療效果，顯示出較差的存活率，并且在注射 LPS 后臨床評分更高，這表明 SLC13A3 是衣康酸誘導的先天免疫所必需的。在存在外源性衣康酸的情況下，Slc13a3敲除增加了小鼠血清中IL-1β和TNF-a水平，且Slc13a3敲除小鼠的肺組織損傷相對較重。此外，單純Slc13a3敲除小鼠的死亡率和炎癥指標也更高，這可能是由于內源性衣康酸擴散受阻導致。總的來說，SLC13A3 參與了衣康酸介導的抗炎反應。

技術方法：
該研究使用了多項技術，包括靶向定量質譜、質譜蛋白組學、轉錄組學測序、單細胞數據分析、western blotting、qPCR、Crispr、皮膚癌自發成瘤模型以及體外衣康酸化實驗等，通過詳實的數據闡明了衣康酸的轉運蛋白及其生物學功能。

技術路線：

該研究進一步闡明了衣康酸通過促進免疫逃逸介導腫瘤進展。作者提供的有力證據表明，腫瘤微環境中高濃度的衣康酸與免疫抑制狀態相關，衣康酸的處理顯著下調免疫相關基因表達。研究顯示，衣康酸的積累會抑制CD8⁺ T細胞的浸潤和激活，從而使腫瘤能夠逃避機體的免疫監視。這一現象對于理解免疫治療耐藥機制至關重要，衣康酸通過造成免疫抑制的微環境，促進腫瘤生長和轉移。

這項研究的一個關鍵發現是，確定了衣康酸抑制免疫微環境的具體機制。作者發現衣康酸可以通過對程序性死亡配體1（PD-L1）的第272位半胱氨酸殘基進行烷基化修飾來發揮其免疫抑制作用。研究表明，PD-L1的烷基化會抑制PD-L1的泛素化及隨后的蛋白酶體降解，導致其穩定性增加，從而增強了PD-L1與T細胞表明的受體PD-1的結合能力，由此引起T細胞的抑制和耗竭，還會加劇腫瘤微環境整體的免疫抑制狀態，進而促進腫瘤免疫逃逸。

該研究進一步探索了靶向SLC13A3抑制衣康酸入胞，從而增強免疫治療應答的可能性。作者提供的證據表明，抑制SLC13A3可增強抗CTLA-4單克隆抗體的療效，提高腫瘤中CD8⁺ T細胞的浸潤，這表明SLC13A3阻斷與免疫檢查點抑制治療之間存在協同關系。

總之，研究成果有助于深入理解腫瘤微環境中代謝與免疫調節之間的復雜相互作用。作者鑒定發現了腫瘤細胞表面的衣康酸轉運蛋白，增進了人們對于衣康酸發揮生物學作用的理解。此外，SLC13A3介導的衣康酸攝取在癌癥免疫逃逸過程中扮演重要角色，凸顯了其作為癌癥免疫治療潛在靶點的應用價值，也為靶向SLC13A3并聯合免疫檢查點抑制劑的新治療策略奠定了理論基礎。

參考文獻: Fan et al., Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1, Cell Metabolism (2024), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.11.012