原創：Jeff Wu 來源：生物制品圈

在現代醫學的發展進程中，藥物研發一直是一項充滿挑戰的艱巨任務。傳統的藥物研發模式依賴研發人員的經驗以及大量的試錯實驗，不僅耗費大量的時間和資金，而且成功率相對較低。據相關研究表明，研發一種新藥平均需要投入約 26 億美元，耗時長達 12 - 15 年，然而在臨床試驗階段的成功率卻不足 10% 。不過，隨著人工智能（AI）技術的蓬勃發展，藥物研發領域正迎來前所未有的變革機遇。今天，我們就來深入探討 AI 在藥物研發中所扮演的角色、發揮的作用，以及面臨的挑戰和未來發展趨勢。

AI 作為一項前沿技術，涵蓋了圖像識別、自然語言處理（NLP）、計算機視覺等多個領域。近年來，大型語言模型（LLMs）如 ChatGPT、Gemini 以及生成式 AI 如 Sora 的出現，更是為藥物研發注入了新的活力。它們憑借強大的數據處理和分析能力，在藥物研發的各個環節都展現出了巨大的應用潛力。

一、AI 驅動藥物發現

1. 靶點識別：精準定位 “病根”
   靶點識別是藥物研發的關鍵起始點，準確找到藥物作用的靶點對于開發有效的治療方法至關重要。傳統的靶點識別方法，例如親和拉下和全基因組敲低篩選，雖然應用廣泛，但存在著時間成本高、勞動強度大以及失敗率高的問題。AI 技術的出現，為靶點識別帶來了新的突破。通過構建多組學數據網絡，AI 能夠對海量的生物數據進行深入分析，從而發現疾病相關的分子模式和因果關系，精準定位潛在的藥物靶點。
   舉例來說，有研究利用 NLP 技術將基因功能映射到高維空間，這種方法即使在基因功能重疊度較低的情況下，也顯著提高了靶點識別的敏感度。還有研究借助圖深度學習技術，結合多組學網絡圖和圖注意力機制，成功開發出可解釋的框架來預測癌癥基因。另外，PandaOmics 平臺通過整合多組學數據和生物網絡分析，識別出 TRAF2 - 和 NCK - 相互作用激酶作為抗纖維化治療的潛在靶點，并推動了相關抑制劑（INS018_055）的開發。然而，在這個過程中也面臨著諸多挑戰，比如多組學數據的高效整合難度較大，文獻中可能存在的發表偏倚會影響靶點識別的準確性，同時如何確保 AI 模型的可解釋性也是亟待解決的問題。
2. 虛擬篩選：高效篩選 “潛力股”
   虛擬篩選在藥物研發中起著至關重要的作用，它能夠從龐大的化合物庫中快速篩選出具有潛在活性的化合物，大大提高藥物研發的效率。隨著化合物庫規模的不斷擴大，傳統的篩選方法逐漸難以滿足需求，而 AI 技術的應用為虛擬篩選帶來了革命性的變化。基于 AI 的受體 - 配體對接模型可以預測配體的空間變換，甚至能直接生成復雜原子坐標。例如，基于 AlphaFold2 和 RosettaFold 的受體 - 配體共折疊網絡，能夠從序列信息直接預測復雜結構。
   盡管如此，這些模型也并非完美無缺。它們可能會生成不切實際的配體構象，需要進行后處理優化。并且在口袋導向的對接任務中，深度學習模型的表現目前還不如基于物理的方法，預測精確的受體 - 配體相互作用仍然是一個具有挑戰性的問題。當目標結構缺失或不完整時，基于序列的預測方法雖可作為替代，但難以準確捕捉三維蛋白質 - 配體相互作用的復雜性。對于那些缺乏明確靶點的疾病，表型 - 基于的虛擬篩選就顯得尤為重要。例如，有研究利用核形態和機器學習識別出誘導癌細胞衰老的化合物，為抗生素的發現提供了新的方向。但這類模型通常依賴特定案例的表型數據，通用性較差。此外，僅依靠配體化學結構進行活性預測，還面臨數據稀疏、不平衡和活性懸崖等問題。當前，開發通用的虛擬篩選模型，以及運用主動學習、貝葉斯優化等技術，結合量子力學和分子動力學模擬，成為提升虛擬篩選效率的關鍵。
3. 從頭設計：創造全新可能
   從頭設計藥物是指通過自主創造全新的化學結構，以滿足特定的分子特征和治療需求。傳統的藥物設計方法，如基于結構、配體或藥效團的設計，往往依賴專家的經驗和明確的規則，過程較為繁瑣且效率不高。AI 技術的發展，尤其是深度學習的應用，使得自動化的新結構識別成為可能，為藥物研發帶來了創新的設計思路。在深度學習驅動的從頭設計中，分子生成是核心環節，常用化學語言或基于圖的模型。化學語言模型將分子生成任務轉化為序列生成，例如 SMILES 字符串表示，但需要大量的預訓練，并且可能會產生無效字符串。基于圖的模型則把分子表示為圖，通過自回歸或非自回歸策略生成結構，不過這兩種策略都存在各自的缺陷。
   為了引導設計朝著目標特征發展，通常會引入基于與已知活性分子相似性、預測生物活性等指標的評分函數，并結合強化學習進行迭代優化。但設計合適的評分函數并非易事，直接量化合成可行性、藥物相似性等目標難度較大，還可能帶來一些意想不到的結果。此外，在分子生成過程中融入疾病相關基因表達特征、藥效團、蛋白質序列或結構等約束條件，能更精準地生成所需分子。例如，PocketFlow 模型基于蛋白質口袋條件，成功生成了針對 HAT1 和 YTHDC1 靶點的活性化合物。然而，如何在保證生成分子質量的同時，平衡化學多樣性，仍是科研人員需要攻克的難題。

1. ADMET 預測：提前評估 “潛力”
   ADMET 性質（吸收、分布、代謝、排泄和毒性）是評估藥物療效和安全性的重要指標。雖然濕實驗室評估是藥物上市審批的必要環節，但早期進行 ADMET 預測可以有效減少因不良性質導致的研發失敗，從而節省大量的時間和成本。AI 在 ADMET 預測方面具有獨特的優勢，它可以利用分子指紋或描述符等預定義特征，通過機器學習和深度學習算法預測 ADMET 性質。例如，拜耳的計算機模擬 ADMET 平臺運用隨機森林和支持向量機等技術，結合圓形擴展連接性指紋描述符，確保預測的準確性和相關性。
   隨著深度學習的發展，ADMET 預測能夠自動從簡單輸入數據中提取有意義的特征。各種神經網絡架構，如 Transformer、卷積神經網絡和圖神經網絡，在從 SMILES 字符串和分子圖等格式中建模分子性質方面表現出色。其中，圖神經網絡由于融入了幾何信息，在 ADMET 預測中性能更優。不過，ADMET 預測領域仍面臨不少挑戰，比如標記數據稀缺，容易導致模型過擬合；模型的可解釋性不足，難以深入理解分子亞結構與性質之間的關系。目前，運用無監督和自監督學習方法，以及設計更有效的注意力機制和融入化學知識，成為提升 ADMET 預測水平的重要方向。
2. 合成規劃與自動化合成：加速研發進程
   化學合成是小分子藥物發現的瓶頸之一，其技術要求高、勞動強度大，嚴重制約了藥物研發的速度。計算機輔助合成規劃（CASP）和有機化合物的自動合成技術，借助 AI 的力量，為化學家減輕了負擔，使他們能夠專注于更具創新性的工作。CASP 通過逆合成分析，將目標分子轉化為更簡單的前體，幫助化學家確定反應路線。早期的 CASP 程序基于規則，如今機器學習技術，特別是深度學習模型，在人工小分子和天然產物的合成規劃中得到廣泛應用。Transformer 模型也被應用于逆合成分析、區域選擇性和立體選擇性預測以及反應指紋提取等方面。但當前大多數深度學習方法缺乏可解釋性，為解決這一問題，新的逆合成預測模型 RetroExplainer 應運而生，它通過可解釋的深度學習框架，將逆合成任務重構為分子組裝過程，提高了模型的可解釋性和性能。
   有機化合物的自動化合成是化學相關領域的前沿方向。理想的自動化合成平臺應整合 CASP、實驗設置與優化、機器人執行化學合成、分離和純化等各個環節。近年來，深度學習驅動的自動化流動化學和固相合成技術在藥物化合物合成中備受關注。例如，利用 AI 驅動的設計 - 制造 - 測試 - 分析（DMTA）平臺，結合深度學習進行分子設計和微流控芯片化學合成，成功生成了肝 X 受體激動劑。不過，自動化合成仍處于起步階段，面臨諸多技術挑戰，如減少固體形成避免堵塞、預測非水溶劑和不同溫度下的溶解度、優化多步反應等。

二、AI 在臨床試驗和實際醫療中的應用

1. 生物標志物發現：疾病診療的 “指示燈”
   生物標志物在醫學、生物技術和生物制藥領域具有重要意義，可用于客觀衡量和評估正常與病理過程以及對治療的反應。傳統的基于假設驅動的生物標志物發現方法效率低下，難以全面應對疾病的復雜性。AI 技術的發展為生物標志物發現帶來了新機遇。AI 模型在識別診斷生物標志物方面表現出色，能為臨床病理學提供預測性見解和診斷參考。例如，“nuclei.io” 數字病理學框架將主動學習與實時人機交互相結合，基于核統計數據為病理學家提供精確反饋，有效提高了診斷的準確性和效率。
   在識別預后生物標志物方面，AI 同樣發揮著關鍵作用。深度學習模型可以通過分析血液樣本中的 CD8 + T 細胞形態、細胞核特征以及蛋白質組學生物標志物等，預測疾病進展和患者生存情況，為個性化治療提供依據。對于藥物研發來說，識別預測性生物標志物能夠幫助篩選最有可能從治療中獲益的患者群體，提高研究的成功率。雖然基于 AI 的預測性生物標志物尚未在臨床中廣泛應用，但已有概念驗證研究表明其具有良好的應用前景。然而，AI 模型在生物標志物發現過程中面臨數據異質性、可解釋性和偏見等問題，需要通過整合多源數據、開發公平透明的算法等策略加以解決。
2. 預測藥代動力學性質：個性化治療的 “鑰匙”
   藥代動力學研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，對于優化藥物治療方案至關重要。AI 和大數據工具的應用，為解決藥代動力學問題提供了強大支持。通過分析大量的遺傳和生理數據，AI 能夠優化劑量 - 反應關系，改善藥物安全性，細化治療窗口，實現個性化治療。例如，通過機器學習分析小分子激酶和不良事件數據，發現了新的激酶 - 不良事件對，有助于開發更安全的小分子激酶抑制劑。多組學變分自動編碼器（MOVE）框架整合多組學數據，揭示了藥物與腸道微生物群之間的相互作用。此外，特定領域的語言模型 PharmBERT 能夠從處方標簽中提取關鍵藥代動力學信息，幫助識別不良反應和藥物相互作用。AI 還可以根據患者的遺傳信息、生理特征和過往治療反應，為醫生提供個性化的劑量調整建議，提高治療效果。
3. 藥物重定位：挖掘舊藥新價值
   藥物重定位是指發現已批準藥物的新治療用途，AI 在這一領域發揮著重要作用。通過分析大規模生物醫學數據集，AI 能夠發現現有藥物此前未被識別的治療特性，從而加速針對各種疾病的最佳治療方案的開發。例如，在新冠疫情期間，AI 加速了藥物重定位的進程，為尋找治療新冠的有效藥物提供了幫助。
   AI 可以利用真實世界數據，如電子健康記錄（EHRs）和保險索賠數據，模擬臨床試驗，促進藥物重定位。比如，有研究運用深度學習遞歸神經網絡分析醫療索賠數據庫，成功識別出針對冠狀動脈疾病的潛在藥物候選物。此外，將深度學習應用于組學數據，根據藥物誘導的轉錄擾動對藥物進行分類，也為藥物重定位提供了新的思路。不過，藥物重定位同樣面臨數據質量、模型可解釋性、通用性、驗證成本、監管障礙等問題，這些都限制了其廣泛應用和實際實施。
4. 提高臨床試驗效率與預測結果：優化研發流程的 “助推器”
   臨床試驗往往成本高、耗時長且效率低下，AI 技術的應用有望改善這一現狀。通過整合多模態數據集，AI 能夠優化試驗設計，如更精準地選擇患者、制定更合理的治療方案和確定更有效的結果測量指標，從而提高試驗效率和成功率，降低成本和時間消耗。例如，有研究利用真實世界數據和 Trial Pathfinder 工具模擬肺癌臨床試驗結果，發現放寬試驗標準可使符合條件的患者數量翻倍，并改善生存結果。
   數字雙胞胎技術在臨床試驗中的應用也備受關注。它通過創建參與者的虛擬副本作為對照組，增加了實驗組的參與者數量，提高了試驗效率。一些公司已經開始利用數字雙胞胎技術進行臨床試驗模擬，為藥物研發提供更可靠的依據。然而，數字雙胞胎技術面臨計算成本高、工作流程整合困難、倫理問題和個性化程度有限等挑戰，這些問題影響了患者模擬的準確性、試驗設計的合理性和監管部門的接受度，需要進一步探索解決方案。

三、AI 在藥物研發面臨的挑戰

1. 數據困境：高質量數據稀缺
   AI 在藥物研發中的應用高度依賴高質量的訓練數據，但目前面臨著諸多數據問題。獲取數據的成本高昂，隱私法規的限制以及數據共享的不足，使得高質量數據難以收集，特別是針對罕見疾病或新型藥物靶點的數據更為稀缺。此外，現有數據常常存在信息缺失、錯誤和偏見等問題，藥物發現實驗結果的不一致性以及為節省成本導致的數據不完整，都降低了 AI 模型的可靠性。而且，文獻中 “陰性” 數據（如不成功的實驗和陰性試驗結果）的代表性不足，阻礙了對藥物 - 靶點 - 疾病相互作用、療效和其他臨床特征的全面理解。
2. 藥物設計難題：多目標平衡不易
   在藥物設計過程中，需要平衡多個目標以確保成功。當前的研究往往過于關注化學空間，而忽視了其他關鍵因素，如成藥性和可合成性。雖然多目標設計方法在不斷改進，但開發有效的評分函數（如用于親和力預測和生物活性評估）仍然是一個復雜的過程，需要大量的實驗探索。此外，缺乏標準化的評估流程使得模型評估變得困難，當出現相互沖突的目標時，如在追求與已知生物活性分子的最大相似性的同時實現結構新穎性，難以確定最佳的實踐方案。盡管存在一些基準測試平臺，但在最佳實踐方面尚未達成共識。
3. 分子表示挑戰：復雜性與可合成性難兼顧
   合適的分子表示在生成模型中至關重要。傳統的分子表示方法，如 SMILES 和圖形，雖然應用廣泛，但在捕捉分子復雜性和確保可合成性方面存在不足。新興的數據驅動方法，如分層分子圖自監督學習，為分子表示提供了新的思路，但仍需要進一步完善。目前評估合成可行性的方法不夠精確，容易導致發現無法合成的分子。將反應知識整合到分子生成過程中雖有前景，但仍需改進。此外，模型的可解釋性、生成新分子的不確定性和偏差等問題，也成為學術界關注的焦點，如何有效整合偏差控制與不確定性估計，是提高生成分子質量的關鍵。
4. “不可成藥” 靶點難題：現有方法難以攻克
   一些靶點，如某些無序蛋白質、轉錄因子（如 MYC 和 IRF4）和蛋白質 - 蛋白質相互作用，由于缺乏合適的結合位點，被認為是 “不可成藥” 的靶點。這給 AI 在藥物研發中的應用帶來了挑戰，現有的 AI 方法難以針對這些靶點開發有效的藥物。探索新的 AI 方法和運用高內涵篩選技術，以研究這些靶點的構象空間并識別配體結合位點，成為克服這一障礙的重要研究方向。
5. 技術與資源瓶頸：算法和計算能力受限
   許多用于藥物研發的 AI 算法最初是為其他領域設計的，可能并不完全適用于藥物研發的復雜場景。例如，基于 NLP 的新算法需要進一步開發，以更好地捕捉三維空間相互作用。此外，AI 方法對計算資源的高要求也成為了限制其應用的障礙，特別是對于小型研究團隊來說，計算資源的不足可能導致無法開展相關研究。與云服務提供商合作以及開發更高效的算法，是解決這些技術和資源瓶頸的有效途徑。同時，AI 藥物研發還面臨人才短缺和投資風險的問題，由于研發周期長、成功率低且回報不確定，影響了投資者的信心，制約了該領域的發展。

四、AI 在藥物研發的未來方向

1. 突破數據困境：創新數據策略
   解決數據稀缺問題是未來 AI 藥物研發的首要任務。可以通過制定新的策略來加強數據共享，建立統一的數據標準，確保數據的質量和規范性。開發新的 AI 算法，如 “稀疏” AI 方法，能夠在有限的數據條件下實現準確的預測。多模態預訓練模型整合文本和化學信息，在零樣本學習場景中具有巨大潛力，有助于更充分地利用現有數據資源。此外，整合基因組學、轉錄組學、疾病特異性分子途徑、蛋白質相互作用和臨床記錄等多源數據，能夠挖掘現有藥物在治療罕見病或被忽視疾病方面的潛力，為藥物研發開辟新的方向。
2. 多模態融合：挖掘數據深度價值
   目前的藥物研發方法往往側重于單一數據類型，忽略了不同生物系統之間的復雜相互關系。建立有效的多模態融合方法，能夠從多樣化的數據來源和格式中提取有價值的信息，推動藥物研發的發展。隨著大數據和 GPU 計算技術的發展，AI 可以處理包括文本、圖像和視頻在內的多種數據形式。基于組學數據的新興模型，如深度學習藥物分類模型，在預測藥物療效、識別作用機制和評估毒性方面展現出良好的前景，凸顯了多模態 AI 在藥物研發中的巨大潛力。
3. 融入物理定律：提升模型可靠性
   當前許多 AI 模型純粹基于數據驅動，由于高質量數據的相對匱乏，限制了其在藥物研發中的有效性。藥物研發遵循物理定律，將物理定律融入現有的數據驅動 AI 算法中，是未來的重要研究方向。這不僅可以減少模型對數據的依賴，還能提高模型的準確性和通用性，使 AI 模型在藥物研發中更加可靠和有效。
4. 確保合規與可解釋性：構建信任基礎
   AI，尤其是大型語言模型（LLMs），可以通過分析大量文檔并跟蹤最新法規要求，確保藥物研發過程符合法規標準，提高研發效率，降低合規風險，避免藥物審批延誤。開發既準確又具有可解釋性的 AI 模型至關重要，這有助于在藥物開發者、監管機構、臨床醫生和患者之間建立信任。可解釋的 AI 模型能夠在藥物研發早期優化項目資金配置，指導投資決策，加速藥物研發進程。
5. 醫療建模與模擬：引領醫療變革
   在未來，AI 在醫療建模和模擬領域將發揮變革性作用。先進的 AI 模型能夠創建更詳細的虛擬人體模擬，幫助研究人員深入理解疾病機制、藥物作用和個體生物學差異。通過模擬不同的場景，AI 可以優化臨床試驗設計和執行，選擇最佳的篩選標準，加速患者招募，提高試驗的代表性。此外，AI 還能通過分析健康數據和基因組學，為患者提供個性化的醫療決策支持，實現精準的風險預測、優化治療方案以及提供更精準的手術指導。同時，AI 驅動的虛擬現實技術將為醫學教育帶來新的突破，提供更真實的訓練場景，提升醫療服務的整體質量。

五、總結展望
AI 技術的飛速發展為藥物研發帶來了諸多機遇，在靶點識別、藥物設計、臨床試驗等各個環節都展現出了巨大的優勢，極大地提高了藥物研發的效率和成功率，降低了研發成本。然而，我們也必須清醒地認識到，AI 在藥物研發中仍面臨著諸多挑戰，如數據質量、模型可解釋性、技術適配性等問題。但隨著技術的不斷進步和研究的深入，這些問題有望逐步得到解決。

未來，AI 與藥物研發的融合將更加深入，我們有理由相信，AI 將在藥物研發領域發揮更為重要的作用，加速新藥的研發進程，為人類健康事業帶來更多的福祉。讓我們共同期待 AI 賦能藥物研發的美好未來，見證醫學領域的更多奇跡。