你是否見過這樣的孩子？他們擁有天真爛漫的笑容，純潔如天使，被喚作“微笑天使”。 然而，笑容背后卻往往伴隨錯亂言語和僵硬顫抖的步伐，如同被操控的“快樂木偶”，空洞微笑搖擺。這并非真快樂，而是一種罕見病——天使綜合征（Angelman Syndrome, AS）的殘酷偽裝。患兒們頻繁展現微笑甚至大笑，但這“甜蜜”的表象下，卻隱藏著發育遲緩、語言障礙、癲癇等諸多神經功能缺陷，如同被困在微笑的牢籠中，一生與疾病抗爭。
 

圖1. 天使綜合征（AS）患兒：微笑的無奈 ^[1]。

揭秘“微笑天使”的遺傳密碼：印記基因UBE3A
天使綜合征的遺傳機制復雜，主要與15號染色體q11-q13區域的 UBE3A 基因功能失常有關。在正常情況下，個體繼承來自父母雙方的染色體，在機體的許多組織中，父源（Pat）和母源（Mat）的 UBE3A 基因拷貝都可正常表達 ^[2]。但UBE3A基因很特別，它是一個“印記基因”，在大腦神經元中，父源的 UBE3A 基因無法表達。這是因為父源拷貝會受到UBE3A-ATS長鏈非編碼RNA的抑制，該轉錄本與 UBE3A 基因座反向激活表達，導致父源 UBE3A 等位基因沉默。因此，通常只有母源的 UBE3A 等位基因在大腦神經元中活躍表達 ^[3-4]。
 

圖2. 腦組織中父源（Pat）來源的UBE3A基因處于印記沉默狀態  ^[4]。

母愛“缺席”：UBE3A基因缺失引發的連鎖反應
UBE3A基因編碼的泛素-蛋白連接酶E3，是泛素蛋白降解系統的關鍵酶，負責催化靶蛋白的泛素化，調控其降解。此過程對細胞內蛋白質穩態至關重要，特別是在神經元中，UBE3A蛋白通過調控特定蛋白水平，影響突觸功能、神經信號傳遞和神經發育 ^[5]。因此，母源 UBE3A 基因功能缺失會導致大腦中泛素-蛋白連接酶E3A水平不足，引起蛋白質降解異常，進而影響神經功能發育，最終導致天使綜合征。

母源 UBE3A 基因功能缺失的主要機制包括 ^[6]：

• 母源染色體缺失：最常見的病因，攜帶 UBE3A 基因的母源染色體部分丟失。
• UBE3A基因突變：母源 UBE3A 基因發生點突變、插入或缺失，導致基因功能障礙。
• 父源單親二倍體（UPD）：個體繼承兩條父源的15號染色體，完全缺乏功能性母源 UBE3A 基因。
• 印記缺陷：母源 UBE3A 基因印記調控異常，導致本應活躍的母源基因被沉默。

圖3. 導致天使綜合征發生的主要機制 ^[6]。

多管齊下，點亮“天使”的希望：天使綜合征的治療曙光
天使綜合征發病率約1/12,000 - 1/20,000，是一種沒有種族和性別偏好的罕見病 ^[7]。目前，該病尚無根治方法，治療以綜合康復為主，旨在緩解癥狀和提升生活質量 ^[8]。天使綜合征的療法研發聚焦于長效性、精準調控和安全性，部分療法已進入臨床試驗階段，主要包括：基因療法（通過病毒載體遞補UBE3A基因）、父源UBE3A基因再激活（利用ASOs、CRISPR等靶向沉默抑制性RNA以解除基因沉默）、通路干預（如OV101調節神經元過度抑制）以及癥狀治療（如優化抗癲癇藥物） ^[9-11]。
 

圖4. 部分進展較快的在研AS療法管線 ^[11]。

人鼠同源：Ube3a基因敲除小鼠，疾病研究的得力助手
幸運的是，小鼠和人類在UBE3A基因區域有著驚人的相似性，小鼠的Ube3a基因也存在父源基因印記沉默現象。這使得人們可以利用小鼠模型，更有效地模擬和研究人類天使綜合征 ^[12]。目前廣泛使用的AS小鼠模型，是由Beaudet實驗室構建的母源Ube3a缺陷小鼠（Ube3a^m−/p+），這種小鼠模型展現出與人類AS高度相似的特征，如運動障礙、認知缺陷、癲癇易感、睡眠紊亂和焦慮行為 ^[13]。該模型高度模擬人類AS基因型和表型特征，成為研究病理機制和療法的核心工具，被廣泛應用于疾病研究、基因療法評估、藥物篩選和早期干預研究 ^[13-14]。
 

圖5. 常用于天使綜合征研究的小鼠模型 ^[14]。

賽業生物Ube3a KO小鼠：用數據實力，加速新藥研發
為加速天使綜合征新療法的研發，賽業生物開發了 Ube3a 基因敲除（Ube3a KO）小鼠（產品編號：C001611）。通過雜合雌性 Ube3a KO 小鼠與雄性野生型小鼠交配，所得的雜合雄性 Ube3a KO 小鼠具備人類天使綜合征的主要致病機制：即大腦神經元中父源等位基因沉默，母源等位基因表達缺失。初步數據顯示，該小鼠腦部Ube3a基因表達幾乎完全缺失，并出現焦慮樣或強迫行為、活動性降低、活動距離和平均活力下降、部分小鼠存在明顯應激異常等運動和行為學缺陷。

驗證數據如下：

• Ube3a基因表達缺失

圖6. Ube3a KO雜合小鼠腦組織中Ube3a基因表達幾乎完全缺失。

• 大理石埋藏實驗（Marble Burying）

圖7. Ube3a KO雜合小鼠表現出較低的焦慮樣或強迫行為。

• 筑巢行為測試（Nest building）

圖8. 與野生型對照組相比，Ube3a KO雜合小鼠筑巢行為明顯下降，活動性降低。

• 曠場實驗（Open field）

圖9. Ube3a KO雜合小鼠活力、活動距離和平均活力明顯下降，部分小鼠存在明顯應激異常。

綜上所述，Ube3a KO小鼠（產品編號：C001611）腦部Ube3a基因表達基本缺失。初步行為學數據顯示，該模型表現出焦慮樣/強迫行為、應激反應異常等特征，同時伴有自主活動性下降、運動距離縮短及平均活力降低等運動功能及行為學異常。后續研究中，我們將對該模型開展更多維度的行為學檢測，以全面評估其行為學表型特征。這種小鼠高度模擬人類天使綜合征的基因型和表型特征，可用于天使綜合征的疾病機制研究、基因治療策略評估、藥物干預效果評價以及早期干預措施的有效性評估等方面。我們期待這款模型能夠成為天使綜合征新療法研發的“加速器”，為“微笑天使”們帶來真正的希望和未來。

參考文獻

• Buiting K, Williams C, Horsthemke B. Angelman syndrome - insights into a rare neurogenetic disorder. Nat Rev Neurol. 2016 Oct;12(10):584-93.
• Yang L, Shu X, Mao S, Wang Y, Du X, Zou C. Genotype-Phenotype Correlations in Angelman Syndrome. Genes (Basel). 2021 Jun 28;12(7):987.
• Eggermann T, Monk D, de Nanclares GP, Kagami M, Giabicani E, Riccio A, Tümer Z, Kalish JM, Tauber M, Duis J, Weksberg R, Maher ER, Begemann M, Elbracht M. Imprinting disorders. Nat Rev Dis Primers. 2023 Jun 29;9(1):33.
• Copping NA, McTighe SM, Fink KD, Silverman JL. Emerging Gene and Small Molecule Therapies for the Neurodevelopmental Disorder Angelman Syndrome. Neurotherapeutics. 2021 Jul;18(3):1535-1547.
• Greer PL, Hanayama R, Bloodgood BL, Mardinly AR, Lipton DM, Flavell SW, Kim TK, Griffith EC, Waldon Z, Maehr R, Ploegh HL, Chowdhury S, Worley PF, Steen J, Greenberg ME. The Angelman Syndrome protein Ube3A regulates synapse development by ubiquitinating arc. Cell. 2010 Mar 5;140(5):704-16.
• Maranga C, Fernandes TG, Bekman E, da Rocha ST. Angelman syndrome: a journey through the brain. FEBS J. 2020 Jun;287(11):2154-2175.
• Madaan M, Mendez MD. Angelman Syndrome. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560870/
• Keary CJ, McDougle CJ. Current and emerging treatment options for Angelman syndrome. Expert Rev Neurother. 2023 Jul-Dec;23(9):835-844.
• Angelman Syndrome Foundation. "Angelman Therapeutics." Accessed February 20, 2025. https://www.angelman.org/for-parents/angelman-therapies/
• Cure Angelman Syndrome Now Foundation. "Current Pipeline." Accessed February 20, 2025. https://cureangelman.org/current-pipeline
• Cure Angelman Syndrome Now Foundation. "Current Pipeline old." Accessed February 20, 2025. https://cureangelman.org/current-pipeline-old.
• Elgersma Y, Sonzogni M. UBE3A reinstatement as a disease-modifying therapy for Angelman syndrome. Dev Med Child Neurol. 2021 Jul;63(7):802-807.
• Jiang YH, Armstrong D, Albrecht U, Atkins CM, Noebels JL, Eichele G, Sweatt JD, Beaudet AL. Mutation of the Angelman ubiquitin ligase in mice causes increased cytoplasmic p53 and deficits of contextual learning and long-term potentiation. Neuron. 1998 Oct;21(4):799-811.
• Rotaru DC, Mientjes EJ, Elgersma Y. Angelman Syndrome: From Mouse Models to Therapy. Neuroscience. 2020 Oct 1;445:172-189.