抑制危險或不適當的獎賞動機行為對生存至關重要，阿片類藥物引起的成癮行為與適應不良的獎賞尋求有關。丘腦室旁核(PVT) 是丘腦表達µ-阿片受體最多的核團。激活PVT神經元可以減弱進食行為并促進社交回避行為。抑制PVT投射到伏隔核（NAc）的神經環路促進尋求食物的行為。

2022年11月11日南卡羅來納醫科大學神經科學系James M. Otis課題組揭示了丘腦-中腦獎賞環路在調控抑制動機行為中的作用機制，這一調控作用可被阿片類藥物解離。

1、PVT→NAc環路抑制獎賞行為

研究人員通過雙光子鈣成像技術發現小鼠在主動壓桿糖水獎賞過程中PVT→NAc神經元活性降低，而在捕食者氣味存在情況下不僅抑制小鼠主動壓桿，并且該環路神經元活性增加。此外，通過光激活PVT→NAc環路能夠抑制小鼠的壓桿行為，抑制該環路后即使存在捕食者氣味下小鼠壓桿行為并沒有出現減少，這些結果表明PVT→NAc環路在調控抑制獎賞行為中發揮重要作用。

圖1：PVT→NAc神經元活性介導抑制獎賞行為

2、NAc區小清蛋白神經元介導抑制獎賞行為

病毒示蹤實驗發現PVT興奮性神經元投射到NAc區域多巴胺能1型和2型受體中型多棘神經元、小清蛋白陽性神經元。電生理實驗發現PVT興奮性神經元與NAc區域的小清蛋白陽性神經元形成功能性突觸，這些突觸富集表達鈣離子通透性AMPA受體。

藥物抑制NAc區域多巴胺能1型或2型受體均不能影響光激活PVT→NAc環路對小鼠主動壓桿行為的抑制作用，但抑制鈣離子通透性AMPA受體活性后卻能阻斷光激活PVT→NAc環路抑制主動壓桿行為。

進一步化學遺傳學實驗慢性抑制NAc區域的小清蛋白陽性神經元也可以阻斷光激活PVT→NAc環路抑制小鼠壓桿行為。這就表明PVT→NAc環路通過NAc區域的小清蛋白陽性神經元發揮調控抑制獎賞行為的。

圖2：NAc區小清蛋白神經元介導抑制獎賞行為

3、阿片類藥物通過其受體解離抑制獎賞作用

腹腔注射阿片類藥物海洛因后明顯降低PVT→NAc環路神經元活性。腹腔注射海洛因后可阻斷光激活PVT→NAc環路抑制小鼠的壓桿行為，并且即便是在捕食者氣味存在情況下也能促進小鼠壓桿行為。
特異性敲除PVT區域µ-阿片受體可阻斷海洛因的上述作用。NAc區域局部注射µ-阿片受體激動劑可阻斷光激活PVT→NAc環路抑制小鼠壓桿行為。這就表明阿片類藥物通過PVT區域µ-阿片受體發揮去抑制獎賞行為。

圖3：阿片類藥物通過其受體解離抑制獎賞作用

總結

本文發現了PVT→NAc環路可發揮抑制獎賞行為的效應，這種抑制作用可被海洛因解離，這一解離作用依賴于µ-阿片受體，揭示了阿片類藥物引起成癮的神經環路機制。

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