文獻解讀：高原適應的表觀遺傳密碼DNA甲基化與衰老的研究
高原環境由于氣壓降低（包括氧分壓）、溫度下降和紫外線輻射增加，對人類定居構成挑戰。為了應對這種惡劣環境，短期高原適應（short-term acclimatization，STA）會通過生理變化恢復穩態（如增強通氣和心率），而長期高原適應（long-term adaptation，LTA）則通過數千年的進化實現了遺傳適應。然而DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳機制，其在高原適應中的作用尚不清楚。
近日，西湖大學生命科學學院楊劍教授團隊、首都醫科大學附屬北京同仁醫院金子兵教授團隊、溫州醫科大學呂帆教授團隊合作，通過大規模的甲基化組關聯研究（methylome-wide association studies，MWAS），探討了高原環境對人類定居的挑戰，特別是DNA甲基化在短期高原適應（STA）和長期高原適應（LTA）中的作用。研究納入687名高原原住民（NHs，即高原藏族）、299名適應后移民（ANs，即高原漢族）和462名低海拔原住民（NLs，即低海拔漢族），旨在鑒定與STA和LTA相關的差異甲基化位點（differentially methylated sites，DMSs），并分析其在生物學通路中的富集情況。此外還評估了高原環境對衰老的影響，并探討了遺傳分化在高原適應中的作用。本研究揭示了DNA甲基化在高原適應中的作用，為理解人類如何在高原環境中生存和適應提供了新視角。此外，研究結果還可能為開發靶向高原相關疾病和衰老的干預策略提供理論依據。相關研究成果以《Distinct methylomic signatures of high-altitude acclimatization and adaptation in the Tibetan Plateau》為題發表于《Cell Discovery》期刊。
標題：Distinct methylomic signatures of high-altitude acclimatization and adaptation in the Tibetan Plateau（青藏高原高海拔馴化和適應的差異DNA甲基化表征）
發表時間：2025-05-06
發表期刊：Cell Discovery
影響因子：IF13/Q1
技術平臺：450K芯片、MWAS分析、meQTL分析、表觀遺傳時鐘分析
本研究對687名青藏高原原住民、299名適應后移民以及462名低海拔原住民進行了全甲基化組關聯研究，以鑒定與STA或LTA相關的差異甲基化位點（DMSs）。研究分別鑒定出93個和4070個與STA和LTA相關的DMSs，它們之間沒有重疊，表現出相反的不對稱效應大小模式，并且分別位于富集于不同生物學通路/過程的基因附近（例如，STA相關的細胞周期和LTA相關的免疫疾病及鈣信號通路）。表觀遺傳時鐘分析顯示，與低海拔原住民相比，適應后的移民表現出加速衰老的跡象。本研究為理解高原相關的表觀遺傳調控以及靶向高原相關衰老或疾病的干預策略提供了新的見解。
研究方法
樣本收集：研究納入了高原原住民（NHs）、適應后的移民（ANs）和低海拔原住民（NLs），分別采集他們的血液樣本進行DNA甲基化分析和基因分型。
甲基化組關聯研究（MWAS）：通過比較ANs與NLs鑒定與STA相關的DMSs，通過比較NHs與Ans鑒定與LTA相關的DMSs。
表觀遺傳時鐘分析：利用表觀遺傳時鐘模型預測參與者的表觀遺傳年齡，并評估其與實際年齡的差異。
甲基化定量性狀位點（meQTL）分析：鑒定與DNA甲基化相關的遺傳變異，并探討其在高原適應中的作用。
結果圖形
（1）研究設計與數據概覽
研究利用藏族-漢族高海拔（Tibetan-Han Chinese high-altitude，THCH）隊列，包括三個群體：高原原住民（NHs）、適應后的移民（ANs）和低海拔原住民（NLs）。經過質控（quality control，QC）后，保留了約5.1M常見遺傳變異和445K DNA甲基化探針。
圖1：研究設計示意圖。
① 招募參與者，包括高原原住民（NHs，高原藏族）、適應后移民（ANs，高原漢族）和低海拔原住民（NLs，低海拔漢族）。
② 進行甲基化組全關聯研究（MWAS），以研究與高原短期適應（STA）和長期適應（LTA）相關的DNA甲基化變化。通過比較NHs和ANs，鑒定了與長期適應相關的差異甲基化位點（DMSs）；通過比較ANs和NLs，鑒定了與短期適應相關的DMSs。
③ 利用表觀遺傳時鐘分析來評估這三組人群的衰老加速情況，還測試了八類行為和生物醫學表型與居住在青藏高原的受試者衰老加速之間的關聯。
④ 利用可用的基因型和DNA甲基化數據進行甲基化定量性狀位點（meQTL）分析，并探討了遺傳分化在驅動長期適應DMSs中的作用。
（2）鑒定與高原適應相關的差異甲基化位點（DMSs）
鑒定出93個與短期適應（STA）相關的DMSs，主要富集在細胞周期相關基因附近。
鑒定出4070個與長期適應（LTA）相關的DMSs，主要富集在免疫疾病和鈣信號通路相關基因附近。STA和LTA的DMSs沒有重疊，且甲基化水平的變化方向相反。
b/d. QQ（quantile-quantile）圖顯示STA（b）和LTA（d）的bacon校正的P值（y軸）與在零假設下的預期分布（x軸）的關系。
e. STA DMSs的功能元件富集。
f. LTA DMSs的功能元件富集。
（3）DMSs在生物學通路和基因本體（Genebody）中的富集
STA的DMSs主要富集在細胞周期相關通路中，表明細胞周期相關過程在STA中起主要作用。LTA的DMSs主要富集在免疫疾病和鈣信號通路中，可能與高原環境中的炎癥和感染適應有關。
a-d. 基因集富集分析顯示前10個KEGG和GO富集氣泡圖。y軸表示生物學通路/過程，x軸表示富集顯著性。氣泡大小表示該集合中的基因數量。虛線表示FDR閾值為0.05。STA的KEGG富集（a），LTA的KEGG富集（b），STA的GO富集（c），LTA的GO富集（d）。
（4）meQTLs的識別與驗證
meQTL分析鑒定出13464132個順式meQTLs和330624個反式meQTLs，這些遺傳變異與DNA甲基化位點顯著相關。并在歐洲人群中驗證這些meQTLs，顯示出與東亞人群高度一致效應。
b.不同數據集/人群中meQTL效應大小相關性的熱圖。分析包括三個數據集/人群：本研究中的THCH數據（中國人群，東亞祖源，EAS）、新加坡iOmics數據（東南亞人群）以及Lothian出生隊列（LBC）和布里斯班系統遺傳學研究（BSGS）數據的薈萃分析（歐洲祖源，EUR）。
c.順式meQTLs在基因組元件中的富集情況。
d. 反式meQTLs在基因組元件中的富集情況。
e.與32種復雜性狀相關的DNAm探針數量的條形圖。
（5）遺傳分化在驅動LTA DMS中的作用
遺傳分化分析揭示LTA DMSs的遺傳變異與高原適應相關，表明遺傳分化在高原適應中起重要作用。共定位分析揭示與高原適應相關的遺傳信號與DNA甲基化信號共享相同的因果變異。
b-c. 使用SMR分析鑒定meQTL信號和高原遺傳適應信號共享相同因果變異的遺傳位點。b圖為2號染色體上的EPAS1區域，c圖為1號染色體上的EGLN1區域。
（6）表觀遺傳時鐘分析揭示適應后移民的加速衰老
表觀遺傳時鐘分析揭示適應后移民的表觀遺傳年齡顯著高于其實際年齡，表明高原環境可能導致加速衰老。風險因素分析揭示陽光暴露和血液細胞成分與加速衰老顯著相關。
b.三個群體的年齡加速殘差（age acceleration residual，AAR）的箱線圖。箱上方的P值表示兩個群體之間平均AAR差異的統計顯著性。箱下方的P值表示所有三個群體之間平均AAR差異的顯著性。
易小結
本研究通過大規模的甲基化組關聯研究，揭示了高原適應過程中DNA甲基化的特異性模式，并發現適應后移民存在加速衰老現象。這些發現為理解高原適應的分子機制提供了新的視角，并為開發靶向高原相關疾病和衰老的干預策略提供了理論依據。
MWAS分析、meQTLs分析和表觀遺傳時鐘分析在本研究中的重要作用
在本研究中，甲基化組關聯分析（MWAS）、甲基化定量性狀位點（meQTLs）分析和表觀遺傳時鐘分析發揮了至關重要的作用，分別從不同的角度揭示了高原適應的表觀遺傳機制和相關生物學過程。
MWAS分析：MWAS通過比較不同群體的DNA甲基化水平，識別出與高原短期適應（STA）和長期適應（LTA）相關的DMSs，揭示了生物學通路的差異，提供環境適應的分子證據。
meQTLs分析：通過鑒定與DNA甲基化相關的遺傳變異，揭示了遺傳分化在高原適應中的作用，為理解高原適應的遺傳基礎提供了重要線索。
表觀遺傳時鐘分析：通過評估表觀遺傳年齡與實際年齡的差異，揭示了高原環境對衰老的影響，為開發抗衰老策略提供了潛在靶點。
參考文獻：
Cheng, F., Shen, RJ., Zheng, Z. et al. Distinct methylomic signatures of high-altitude acclimatization and adaptation in the Tibetan Plateau. Cell Discov 11, 45 (2025). https://doi.org/10.1038/s41421-025-00795-z
近日，西湖大學生命科學學院楊劍教授團隊、首都醫科大學附屬北京同仁醫院金子兵教授團隊、溫州醫科大學呂帆教授團隊合作，通過大規模的甲基化組關聯研究（methylome-wide association studies，MWAS），探討了高原環境對人類定居的挑戰，特別是DNA甲基化在短期高原適應（STA）和長期高原適應（LTA）中的作用。研究納入687名高原原住民（NHs，即高原藏族）、299名適應后移民（ANs，即高原漢族）和462名低海拔原住民（NLs，即低海拔漢族），旨在鑒定與STA和LTA相關的差異甲基化位點（differentially methylated sites，DMSs），并分析其在生物學通路中的富集情況。此外還評估了高原環境對衰老的影響，并探討了遺傳分化在高原適應中的作用。本研究揭示了DNA甲基化在高原適應中的作用，為理解人類如何在高原環境中生存和適應提供了新視角。此外，研究結果還可能為開發靶向高原相關疾病和衰老的干預策略提供理論依據。相關研究成果以《Distinct methylomic signatures of high-altitude acclimatization and adaptation in the Tibetan Plateau》為題發表于《Cell Discovery》期刊。
標題：Distinct methylomic signatures of high-altitude acclimatization and adaptation in the Tibetan Plateau（青藏高原高海拔馴化和適應的差異DNA甲基化表征）
發表期刊：Cell Discovery
影響因子：IF13/Q1
技術平臺：450K芯片、MWAS分析、meQTL分析、表觀遺傳時鐘分析
本研究對687名青藏高原原住民、299名適應后移民以及462名低海拔原住民進行了全甲基化組關聯研究，以鑒定與STA或LTA相關的差異甲基化位點（DMSs）。研究分別鑒定出93個和4070個與STA和LTA相關的DMSs，它們之間沒有重疊，表現出相反的不對稱效應大小模式，并且分別位于富集于不同生物學通路/過程的基因附近（例如，STA相關的細胞周期和LTA相關的免疫疾病及鈣信號通路）。表觀遺傳時鐘分析顯示，與低海拔原住民相比，適應后的移民表現出加速衰老的跡象。本研究為理解高原相關的表觀遺傳調控以及靶向高原相關衰老或疾病的干預策略提供了新的見解。
研究方法
樣本收集：研究納入了高原原住民（NHs）、適應后的移民（ANs）和低海拔原住民（NLs），分別采集他們的血液樣本進行DNA甲基化分析和基因分型。
甲基化組關聯研究（MWAS）：通過比較ANs與NLs鑒定與STA相關的DMSs，通過比較NHs與Ans鑒定與LTA相關的DMSs。
表觀遺傳時鐘分析：利用表觀遺傳時鐘模型預測參與者的表觀遺傳年齡，并評估其與實際年齡的差異。
甲基化定量性狀位點（meQTL）分析：鑒定與DNA甲基化相關的遺傳變異，并探討其在高原適應中的作用。
結果圖形
（1）研究設計與數據概覽
研究利用藏族-漢族高海拔（Tibetan-Han Chinese high-altitude，THCH）隊列，包括三個群體：高原原住民（NHs）、適應后的移民（ANs）和低海拔原住民（NLs）。經過質控（quality control，QC）后，保留了約5.1M常見遺傳變異和445K DNA甲基化探針。
圖1：研究設計示意圖。
② 進行甲基化組全關聯研究（MWAS），以研究與高原短期適應（STA）和長期適應（LTA）相關的DNA甲基化變化。通過比較NHs和ANs，鑒定了與長期適應相關的差異甲基化位點（DMSs）；通過比較ANs和NLs，鑒定了與短期適應相關的DMSs。
③ 利用表觀遺傳時鐘分析來評估這三組人群的衰老加速情況，還測試了八類行為和生物醫學表型與居住在青藏高原的受試者衰老加速之間的關聯。
④ 利用可用的基因型和DNA甲基化數據進行甲基化定量性狀位點（meQTL）分析，并探討了遺傳分化在驅動長期適應DMSs中的作用。
（2）鑒定與高原適應相關的差異甲基化位點（DMSs）
鑒定出93個與短期適應（STA）相關的DMSs，主要富集在細胞周期相關基因附近。
鑒定出4070個與長期適應（LTA）相關的DMSs，主要富集在免疫疾病和鈣信號通路相關基因附近。STA和LTA的DMSs沒有重疊，且甲基化水平的變化方向相反。
圖2：STA和LTA的甲基化組全關聯研究（MWAS）分析。
a/c. STA（a）和LTA（c）的MWAS結果的曼哈頓圖。b/d. QQ（quantile-quantile）圖顯示STA（b）和LTA（d）的bacon校正的P值（y軸）與在零假設下的預期分布（x軸）的關系。
e. STA DMSs的功能元件富集。
f. LTA DMSs的功能元件富集。
（3）DMSs在生物學通路和基因本體（Genebody）中的富集
STA的DMSs主要富集在細胞周期相關通路中，表明細胞周期相關過程在STA中起主要作用。LTA的DMSs主要富集在免疫疾病和鈣信號通路中，可能與高原環境中的炎癥和感染適應有關。
圖3：STA和LTA的基因集富集分析。
a-d. 基因集富集分析顯示前10個KEGG和GO富集氣泡圖。y軸表示生物學通路/過程，x軸表示富集顯著性。氣泡大小表示該集合中的基因數量。虛線表示FDR閾值為0.05。STA的KEGG富集（a），LTA的KEGG富集（b），STA的GO富集（c），LTA的GO富集（d）。
（4）meQTLs的識別與驗證
meQTL分析鑒定出13464132個順式meQTLs和330624個反式meQTLs，這些遺傳變異與DNA甲基化位點顯著相關。并在歐洲人群中驗證這些meQTLs，顯示出與東亞人群高度一致效應。
圖4：THCH的meQTLs表征及其在優先排序與復雜性狀相關的DNA甲基化探針中的表現。
a.全基因組中順式（cis）和反式（trans）meQTLs位置。每個點代表一個meQTL，其中x軸表示CpG位點位置，y軸表示SNP位置，點的顏色基于SNP所在的染色體。虛線表示染色體邊界。對角線顯示了整個基因組中順式meQTLs的分布密度。b.不同數據集/人群中meQTL效應大小相關性的熱圖。分析包括三個數據集/人群：本研究中的THCH數據（中國人群，東亞祖源，EAS）、新加坡iOmics數據（東南亞人群）以及Lothian出生隊列（LBC）和布里斯班系統遺傳學研究（BSGS）數據的薈萃分析（歐洲祖源，EUR）。
c.順式meQTLs在基因組元件中的富集情況。
d. 反式meQTLs在基因組元件中的富集情況。
e.與32種復雜性狀相關的DNAm探針數量的條形圖。
（5）遺傳分化在驅動LTA DMS中的作用
遺傳分化分析揭示LTA DMSs的遺傳變異與高原適應相關，表明遺傳分化在高原適應中起重要作用。共定位分析揭示與高原適應相關的遺傳信號與DNA甲基化信號共享相同的因果變異。
圖5：遺傳分化在驅動長期適應（LTA）差異甲基化位點（DMSs）中的作用。
a. 在已知適應性位點的主效變異作為協變量加入后的甲基化組全關聯研究（MWAS）分析。b-c. 使用SMR分析鑒定meQTL信號和高原遺傳適應信號共享相同因果變異的遺傳位點。b圖為2號染色體上的EPAS1區域，c圖為1號染色體上的EGLN1區域。
（6）表觀遺傳時鐘分析揭示適應后移民的加速衰老
表觀遺傳時鐘分析揭示適應后移民的表觀遺傳年齡顯著高于其實際年齡，表明高原環境可能導致加速衰老。風險因素分析揭示陽光暴露和血液細胞成分與加速衰老顯著相關。
圖6：表觀遺傳年齡預測。
a.以實際年齡（y軸）對BLUP模型預測年齡（x軸）的散點圖。每個點代表一個個體，每個panel代表THCH隊列中的一個群體。紅線表示斜率為1、截距為0的線。panel左上角的數字是決定系數（R2）。b.三個群體的年齡加速殘差（age acceleration residual，AAR）的箱線圖。箱上方的P值表示兩個群體之間平均AAR差異的統計顯著性。箱下方的P值表示所有三個群體之間平均AAR差異的顯著性。
易小結
本研究通過大規模的甲基化組關聯研究，揭示了高原適應過程中DNA甲基化的特異性模式，并發現適應后移民存在加速衰老現象。這些發現為理解高原適應的分子機制提供了新的視角，并為開發靶向高原相關疾病和衰老的干預策略提供了理論依據。
MWAS分析、meQTLs分析和表觀遺傳時鐘分析在本研究中的重要作用
在本研究中，甲基化組關聯分析（MWAS）、甲基化定量性狀位點（meQTLs）分析和表觀遺傳時鐘分析發揮了至關重要的作用，分別從不同的角度揭示了高原適應的表觀遺傳機制和相關生物學過程。
MWAS分析：MWAS通過比較不同群體的DNA甲基化水平，識別出與高原短期適應（STA）和長期適應（LTA）相關的DMSs，揭示了生物學通路的差異，提供環境適應的分子證據。
meQTLs分析：通過鑒定與DNA甲基化相關的遺傳變異，揭示了遺傳分化在高原適應中的作用，為理解高原適應的遺傳基礎提供了重要線索。
表觀遺傳時鐘分析：通過評估表觀遺傳年齡與實際年齡的差異，揭示了高原環境對衰老的影響，為開發抗衰老策略提供了潛在靶點。
參考文獻：
Cheng, F., Shen, RJ., Zheng, Z. et al. Distinct methylomic signatures of high-altitude acclimatization and adaptation in the Tibetan Plateau. Cell Discov 11, 45 (2025). https://doi.org/10.1038/s41421-025-00795-z
標簽：
DNA甲基化
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