• 原癌基因的激活蛻變：原本負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞生長的原癌基因（如 EGFR），通過基因突變、基因擴(kuò)增或染色體重排等機(jī)制，從 “溫和的管理者” 轉(zhuǎn)變?yōu)?“失控的煽動者”。例如 EGFR 基因擴(kuò)增會導(dǎo)致受體蛋白過量表達(dá)，持續(xù)向細(xì)胞傳遞增殖信號。
• 癌基因的五大類別：包括生長因子（如 EGF）、生長因子受體（如 EGFR）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子（如 HER2）、轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞程序性死亡調(diào)節(jié)因子，共同構(gòu)成驅(qū)動腫瘤的分子網(wǎng)絡(luò)。

1. Ras-Raf-MAPK 通路：激活 ERK1/2 激酶，促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化，是癌細(xì)胞無限分裂的核心動力。
2. PI3K-AKT 通路：通過抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)糖代謝，為癌細(xì)胞提供生存優(yōu)勢與能量儲備。
3. JAK-STAT 通路：誘導(dǎo)促生長基因轉(zhuǎn)錄，強(qiáng)化細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

1. 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：如吉非替尼、厄洛替尼，通過結(jié)合 EGFR 胞內(nèi)激酶區(qū)，阻斷磷酸化信號傳導(dǎo)。適用于 EGFR 敏感突變（18、19、21 外顯子）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），客觀緩解率可達(dá) 80%。
2. 單克隆抗體（mAb）：西妥昔單抗、帕尼單抗靶向 EGFR 胞外結(jié)構(gòu)域，阻斷配體結(jié)合與受體激活，在結(jié)直腸癌、頭頸部癌中療效顯著。
3. 新型策略：RNAi 技術(shù)降解 EGFR mRNA、抗體 - 藥物偶聯(lián)物（ADC）精準(zhǔn)遞送細(xì)胞毒素、抑制受體二聚化等，拓展治療邊界。

1. KRAS 突變：作為 EGFR 通路的核心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，KRAS 第 12、13 密碼子突變（如 G12D）導(dǎo)致 RAS 蛋白持續(xù)激活，是 EGFR-TKI 耐藥的重要原因。近年針對 KRAS G12C 突變的共價抑制劑（如 Sotorasib）突破了 “不可成藥” 困境。
2. BRAF V600E 突變：常見于黑色素瘤（50%）、結(jié)直腸癌（15%），其激活 MAPK 通路的特性促使維莫非尼、達(dá)拉非尼等 BRAF 抑制劑問世，聯(lián)合 MEK 抑制劑顯著延長患者生存期。

• 分子檢測先行：NCCN 指南明確要求，接受 EGFR 靶向治療前需檢測 KRAS、NRAS、BRAF 等基因突變狀態(tài)。例如，KRAS 野生型患者對西妥昔單抗響應(yīng)更佳，而 BRAF V600E 突變者需避免抗 EGFR 單藥治療。
• 耐藥機(jī)制探索：EGFR T790M 突變（約占耐藥病例 50%）、MET 基因擴(kuò)增、HER3 旁路激活等驅(qū)動耐藥，第三代 TKI 藥物奧希替尼針對 T790M 突變精準(zhǔn)打擊，成為二線治療標(biāo)準(zhǔn)。

從細(xì)胞信號失控到分子靶向干預(yù)，EGFR 通路的研究歷程見證了腫瘤治療從 “粗放攻擊” 到 “精準(zhǔn)制導(dǎo)” 的跨越。隨著 KRAS、BRAF 等下游靶點(diǎn)的突破，以及雙特異性抗體、ADC 等新型藥物的涌現(xiàn)，EGFR 通路相關(guān)腫瘤的治療格局正不斷改寫。未來，結(jié)合液態(tài)活檢、實(shí)時監(jiān)測耐藥突變，有望實(shí)現(xiàn) “個體化精準(zhǔn)用藥” 的終極目標(biāo)，讓癌細(xì)胞的 “瘋狂增殖密碼” 最終被人類破譯。