美國國立衛生研究院曹海明教授主要研究能量代謝的復雜調控機制，揭示代謝性疾病的發病機制。其團隊在解析lncRNA在小鼠代謝性疾病領域的調控過程取得了一系列突破性發現。近期，該實驗室采用Arraystar Mouse LncRNA 芯片研究病理代謝條件下小鼠的關鍵代謝器官中的mRNA和LncRNA，篩選出小鼠不同代謝狀況下的組織特異性lncRNA。通過過表達和敲除lncRNA-Gm16551，闡明了lncRNA-Gm16551是代謝轉錄因子SREBP1c和脂肪生成等的負調控因子。該研究成果發表在細胞代謝領域權威期刊Cell Metabolism（影響因子17.56）。（芯片實驗由Arraystar提供技術服務）

研究背景：

物質和能量代謝是生命最基本的特征之一，而維持代謝平衡是生命活動最基本的需求。哺乳動物的關鍵代謝器官通過內分泌因子傳遞、調節信號來系統性地調控機體能量平衡。此外，機體的能量代謝狀態還能系統性影響免疫反應、生育、疾病病理等過程。長鏈非編碼RNA是近些年逐漸引起科學界關注的一類長度大于200nt，不編碼蛋白質的一類RNA。LncRNA影響很多細胞功能，包括染色質修飾，轉錄調控，RNA穩定性和翻譯調控。然而，LncRNA在能量代謝活動中的作用仍然是未知的。因此，鑒定出重要的lncRNA代謝調控因子并探究lncRNA在疾病代謝通路中如何發揮功能具有重要的研究和應用價值。

研究思路：

為了系統研究lncRNA在調節能量代謝中的作用，作者首先利用Arraystar Mouse LncRNA 芯片研究小鼠關鍵代謝器官在代謝病理生理條件下lncRNA和mRNA的表達。研究結果發現4759個上調的lncRNA中359個具有組織特異性和代謝敏感的lncRNA，并通過lncRNA-mRNA相關性分析發現它們在能量代謝很多方面具有功能。對lncRNA進行功能預測并利用細胞實驗研究目標lncRNA在特定的代謝通路中的功能。此法獲得了組織特異性的lncRNA代謝調控因子群體，鑒定了一個參與肝臟脂質代謝調控的特異性lncRNA-Gm16551，它被脂肪代謝主要轉錄因子SREBP1c上調表達；利用lncRNA-Gm16551基因敲除小鼠，檢測發現關鍵脂肪生成基因受到上調表達以及甘油三酯代謝循環水平上升。這些研究結果表明lncRNA參與構成了營養感應和代謝響應的重要組分。

技術路線：

結果展示：

A

    圖A：小鼠不同代謝條件下組織特異性mRNA（上圖）和lncRNA（下圖）在肝臟（左）、脂肪（中）和肌肉（右）分布圖

B

圖B：代謝敏感型lncRNA的關聯差異mRNA在肝臟中的生物過程GO分析

C

圖C：肝臟組織中過表達代謝轉錄因子SREBP1c 24h后，LncRNA的表達水平變化

D

圖D：在小鼠肝臟組織敲低或過表達SREBP1c和lncRNA-Gm16551時，下游調控基因表達水平變化

研究意義：

本研究利用Arratstar Mouse LncRNA芯片技術篩選建立了代謝調控關聯的lncRNA復雜譜系，隨后結合生物信息學手段和實驗分析的方法，闡明了lncRNA參與代謝穩態維持的功能。本研究結果有力支持了小鼠模型中lncRNA是作為重要的代謝調控因子構成營養感知和代謝應答一個重要組分，為lncRNA在人類代謝疾病的功能研究奠定了基礎。

論文鏈接：

Integrative Transcriptome Analyses of Metabolic Responses in Mice Define Pivotal LncRNA Metabolic Regulators.   http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.08.019