食管癌是中國人群高發(fā)的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例占全球的53% ，5年生存率不到30%，嚴(yán)重危害人民生命健康。中國患者以食管鱗癌為主，而歐美以食管腺癌為主，兩者在發(fā)病原因和疾病診治上存在顯著差異。多年的流行病學(xué)研究表明，我國食管癌死亡率居高不下的主要原因是患者在早期沒有被發(fā)現(xiàn)，臨床就診時患往往已到了中晚期，導(dǎo)致平均生存時間不到8個月，5年生存率不足5%。如果能做到早發(fā)現(xiàn)，癌患者的5年生存率可達90%以上。因此，如何早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對降低食管癌發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。

癌變是一個漫長的過程，需經(jīng)歷從正常→癌前病變→浸潤癌的惡性演進過程。癌前病變是癌變的關(guān)鍵階段，這方面的檢查、治療技術(shù)都非常成熟，如果能在早期發(fā)現(xiàn)食管癌前病變并進行胃鏡下粘膜切除治療，就可有效阻止其發(fā)展到晚期癌，達到臨床治愈。因此，全方位系統(tǒng)性揭示和刻畫癌前病變時空演進過程，揭示上皮細胞與其微環(huán)境的交互作用，探索腫瘤形成的動態(tài)分子路徑，進而發(fā)現(xiàn)潛在的預(yù)防性干預(yù)靶點和早診標(biāo)志物，成為關(guān)鍵的科學(xué)問題。
 

 
2025年3月10日，Cancer Cell以封面論文形式發(fā)表了題為 Single-cell Multi-stage Spatial Evolutional Map of Esophageal Carcinogenesis 的重要研究成果。研究團隊扎根河南林州食管癌醫(yī)院（原姚村衛(wèi)生院），通過長期跟蹤隨訪，獲得了大量珍貴的食管癌變?nèi)�過程組織樣本。在此基礎(chǔ)上，團隊運用前沿的單細胞空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，成功繪制了全球首個單細胞分辨率的食管多階段癌變“時-空 ”動態(tài)演化圖譜，實現(xiàn)了對食管癌變?nèi)�過程的系統(tǒng)性解析。研究突破傳統(tǒng)腫瘤線性演化理論的局限，創(chuàng)新性地提出“癌變空間演化”理論框架，首次揭示了腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）與侵襲性上皮細胞在癌前病變階段就可形成關(guān)鍵交互生態(tài)位（CAF-Epi niche）的腫瘤演化新機制。這一關(guān)鍵生態(tài)位可作為多種鱗狀細胞癌的癌前病變進展風(fēng)險預(yù)測的重要依據(jù)，不僅為系統(tǒng)解析食管癌病因和演進機制奠定了重要理論基礎(chǔ)，更為建立腫瘤早篩早診的“新林州模式”提供了科學(xué)依據(jù)，對推動食管癌的早診早治具有重要的臨床實踐價值。
 

 
腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個復(fù)雜的多階段過程，其中癌細胞與微環(huán)境細胞的空間互作和協(xié)同演化在癌變過程中起到關(guān)鍵作用。然而，現(xiàn)有研究手段和理論框架存在顯著局限性：單細胞測序技術(shù)雖能解析細胞異質(zhì)性，卻丟失了空間位置信息；傳統(tǒng)空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)受限于分辨率，難以在單細胞水平精準(zhǔn)解析腫瘤微環(huán)境。這些技術(shù)瓶頸嚴(yán)重制約了對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的深入理解，也阻礙了精準(zhǔn)診斷標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和靶向干預(yù)策略的開發(fā)。

針對這一科學(xué)難題，研究團隊采用Xenium In Situ 和TF-seqFISH 兩種單細胞分辨率空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)前沿技術(shù)，對43名患者的127個食管癌變多階段組織樣本 進行深度解析，繪制了包含640萬個細胞的精準(zhǔn)癌變空間動態(tài)演化圖譜，首次在單細胞分辨率下系統(tǒng)揭示了食管癌變過程中特定細胞類型、基因表達譜及空間定位的協(xié)同演化規(guī)律，為理解食管癌的發(fā)生發(fā)展提供了創(chuàng)新性時空維度洞察。

研究發(fā)現(xiàn)，食管癌的演進過程主要由一群具有高增殖表型的上皮細胞亞群驅(qū)動。在癌前病變早期，這些細胞向食管腔內(nèi)擴張并逐步擠占正常上皮細胞的生態(tài)位；隨著病變進展，它們進一步演化出去分化（dedifferentiation）和高侵襲性（invasive）表型，突破上皮-間質(zhì)屏障，誘導(dǎo)周圍正常成纖維細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF），并在浸潤前沿形成關(guān)鍵的CAF-Epi交互細胞生態(tài)位（CAF-Epi niche）。這一生態(tài)位通過驅(qū)動細胞外基質(zhì)（ECM）重塑，阻隔免疫細胞浸潤，同時促進 SPP1+巨噬細胞和Treg等免疫抑制性細胞的形成，進而加速了腫瘤的免疫逃逸進程。

通過系統(tǒng)的體外和體內(nèi)實驗，研究團隊揭示了CAF-Epi生態(tài)位形成的分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，上皮細胞中JAG1-NOTCH1信號軸的激活是生態(tài)位形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素。該信號軸通過轉(zhuǎn)錄激活CXCL1/8，誘導(dǎo)正常成纖維細胞向CAF轉(zhuǎn)化；而激活的CAF又反過來促進上皮細胞的侵襲性表型，形成雙向協(xié)同演化機制。基于食管特異性敲除NOTCH1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，研究證實阻斷JAG1-NOTCH1信號通路可顯著抑制CAF-Epi生態(tài)位的形成，從而有效阻礙食管癌的進展。這一發(fā)現(xiàn)首次從空間維度系統(tǒng)揭示了食管癌變過程中細胞生態(tài)位的動態(tài)演化規(guī)律，不僅深化了對食管癌發(fā)生發(fā)展機制的認(rèn)識，更為靶向腫瘤生態(tài)位的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了重要的理論依據(jù)。

尤為重要的是，該研究實現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的突破。研究團隊基于CAF-Epi生態(tài)位構(gòu)建了風(fēng)險評分模型，通過多中心、大樣本臨床隊列驗證，該模型不僅能夠顯著預(yù)測食管癌前病變的進展風(fēng)險，還在頭頸鱗癌、肺鱗癌、宮頸鱗癌等泛鱗癌患者中展現(xiàn)出卓越的疾病進展和預(yù)后預(yù)測效能。這一突破性成果證實CAF-Epi生態(tài)位可作為癌前病變進展的新型生物標(biāo)志物和預(yù)后評估工具，為腫瘤早診的臨床決策提供了有力支持，推動了腫瘤早診向更高維度發(fā)展，具有深遠的臨床轉(zhuǎn)化意義。

河南省林州市（原稱林縣）是我國食管癌的高發(fā)區(qū)。1959年起，遵照周恩來總理 “摸清情況，研究出對策”  的指示和總理的親切關(guān)懷下，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的醫(yī)生和科學(xué)家們組成北京醫(yī)療隊進駐林縣，建立了我國第一個腫瘤流行。

病學(xué)調(diào)查現(xiàn)場，開啟了大規(guī)模腫瘤流行病學(xué)研究的先河。66年來，幾代科學(xué)家秉承“牢記使命、不畏艱難、勇于探索、甘于奉獻”的北京醫(yī)療隊精神，經(jīng)過持續(xù)不懈探索，逐步構(gòu)建起獨具林縣特色的食管癌早診早治體系，為當(dāng)?shù)厥彻馨┌l(fā)病率的顯著下降作出了突出貢獻。然而，“林縣食管癌篩查模式”仍主要依賴傳統(tǒng)流行病學(xué)調(diào)查和有創(chuàng)的胃鏡檢查技術(shù)，特別是對于處在癌前病變（高/低級別不典型增生）階段人群，腫瘤是否發(fā)生進展、病變復(fù)發(fā)風(fēng)險等關(guān)鍵科學(xué)問題仍缺乏系統(tǒng)的理論支撐，更缺乏快捷、無創(chuàng)的診治技術(shù)手段，這一瓶頸嚴(yán)重制約了林縣食管癌篩查模式的大規(guī)模推廣和應(yīng)用。本研究通過系統(tǒng)繪制食管癌變?nèi)�景圖譜，揭示了CAF-Epi生態(tài)位在癌前病變風(fēng)險預(yù)測中具有重要價值。這一發(fā)現(xiàn)不僅為食管癌變機制提供了全新的理論框架，也為在全國推廣腫瘤早篩早診的“新林州模式”奠定了重要科學(xué)基礎(chǔ)，為解決長期困擾我國食管癌篩查的技術(shù)瓶頸提供了關(guān)鍵依據(jù)。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院林東昕院士、吳晨教授（領(lǐng)銜通訊），華中科技大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院常江教授（第一/并列通訊）領(lǐng)導(dǎo)該工作，北京師范大學(xué)王曉群教授，以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所Andrew Teschendorff教授為本研究的共同通訊作者，團隊成員具有不同的科學(xué)研究背景，形成了交叉互補優(yōu)勢，共同完成此項目。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院盧俊廷博士、劉清怡博士、向濤博士和張少森副研究員為共同第一作者。王曉群團隊的劉澤源博士（昌平實驗室）與李馬宇卿（北師大博士生），食管癌變動態(tài)演變研究隊列的所有工作人員和參與者給予了支持。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.009
 

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