上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-Mesenchymal Transition，簡(jiǎn)稱EMT）是一種生物學(xué)過程具體指上皮細(xì)胞失去極性及細(xì)胞間黏附特性，轉(zhuǎn)化為具有遷移和侵襲能力的間充質(zhì)樣細(xì)胞的過程。這一現(xiàn)象廣泛參與胚胎發(fā)育、組織修復(fù)、癌癥轉(zhuǎn)移和纖維化疾病。

分類
Type 1 EMT（生理性）：胚胎發(fā)育（如神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移、心臟瓣膜形成）和器官發(fā)生中的正常過程。
Type 2 EMT（病理性）：組織修復(fù)和纖維化（如腎纖維化、肺纖維化），由慢性炎癥或損傷觸發(fā)。
Type 3 EMT（癌癥相關(guān)）：腫瘤細(xì)胞通過EMT獲得侵襲性，促進(jìn)轉(zhuǎn)移和耐藥性，是癌癥惡性進(jìn)展的關(guān)鍵步驟

The main molecular pathways involved in the induction of EMT

細(xì)胞外基質(zhì)
細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix, 簡(jiǎn)稱ECM）是細(xì)胞外環(huán)境中的非細(xì)胞成分，主要由蛋白質(zhì)和多糖組成，如膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白等。它不僅為細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，還參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移、增殖和分化等過程。ECM對(duì)EMT具有重要調(diào)控作用

具體如下：
物理特性影響
硬度
細(xì)胞外基質(zhì)的硬度可以模擬體內(nèi)不同組織的力學(xué)環(huán)境。在較硬的細(xì)胞外基質(zhì)上，上皮細(xì)胞更容易發(fā)生EMT。例如，腫瘤組織中的細(xì)胞外基質(zhì)硬度通常比正常組織高，這種硬度的增加會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的力學(xué)信號(hào)通路，如Rho - ROCK信號(hào)通路。激活后的信號(hào)通路會(huì)引起細(xì)胞骨架的重排，使細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變，從上皮細(xì)胞的鵝卵石樣形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞的梭形形態(tài)，同時(shí)促進(jìn)與EMT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（如Snail、Slug、Twist等）的表達(dá)，從而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。

拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)
細(xì)胞外基質(zhì)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，如纖維的排列方向、孔隙大小等，也會(huì)影響EMT。規(guī)則排列的纖維可以引導(dǎo)細(xì)胞的遷移方向，并且為細(xì)胞提供了一種類似于體內(nèi)組織的物理線索。當(dāng)細(xì)胞感知到這種物理線索時(shí)，會(huì)激活相應(yīng)的信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和表型轉(zhuǎn)變。例如，在具有定向纖維結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外基質(zhì)上，上皮細(xì)胞更容易發(fā)生極性改變和遷移，進(jìn)而誘導(dǎo)EMT。

核心蛋白

MMP蛋白
MMP蛋白，即基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases），是一個(gè)蛋白酶家族，在（ECM）的降解和重塑中起著關(guān)鍵作用。MMP參加細(xì)胞外基質(zhì)代謝，可以降解多種 ECM 成分，在組織的發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、創(chuàng)傷修復(fù)等生理過程中，對(duì) ECM 的重塑起著關(guān)鍵作用。例如，在胚胎發(fā)育過程中，MMPs 參與組織器官的形成和形態(tài)塑造，通過降解 ECM 為細(xì)胞的遷移和增殖創(chuàng)造空間。

膠原蛋白
膠原蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)中最主要的成分之一，不同類型的膠原蛋白對(duì)EMT有不同的影響。例如，Ⅰ型膠原蛋白可以與細(xì)胞表面的整合素受體結(jié)合，激活下游的信號(hào)通路，如FAK - PI3K - AKT信號(hào)通路。該信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖和遷移，同時(shí)上調(diào)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)EMT。此外，Ⅲ型膠原蛋白也在一些研究中被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞的EMT和轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。

纖連蛋白
纖連蛋白是一種多功能的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，它可以與細(xì)胞表面的多種受體結(jié)合，包括整合素受體。纖連蛋白與整合素的相互作用可以激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如ERK和JNK信號(hào)通路。這些信號(hào)通路的激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、遷移和增殖，并且促進(jìn)EMT相關(guān)基因的表達(dá)。在腫瘤微環(huán)境中，纖連蛋白的表達(dá)增加與腫瘤細(xì)胞的EMT和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

層粘連蛋白
層粘連蛋白主要存在于基底膜中，對(duì)維持上皮細(xì)胞的極性和穩(wěn)定性起著重要作用。然而，在某些情況下，層粘連蛋白的特定亞型或其降解產(chǎn)物可以誘導(dǎo)EMT。例如，LAMA5的降解產(chǎn)物可以激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，導(dǎo)致上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間連接，進(jìn)而發(fā)生EMT。

相關(guān)信號(hào)通路

整合素信號(hào)通路
細(xì)胞通過整合素受體與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，整合素與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合后會(huì)發(fā)生聚集和激活，招募細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)分子，形成黏著斑。黏著斑可以激活一系列下游信號(hào)通路，如FAK - Src信號(hào)通路，該信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、遷移和存活，并且通過影響EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的活性來誘導(dǎo)EMT

PI3K/AKT通路
PI3K/AKT通路是整合素介導(dǎo)的外-內(nèi)信號(hào)通路的下游。它們被整合素的聚集和隨后的FAK 等接頭蛋白激活，在調(diào)節(jié)胃腸道癌中細(xì)胞存活、增殖和耐藥性中發(fā)揮重要作用。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，ECM/PI3K-AKT通路對(duì)抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）靶向治療的耐藥性之間存在相關(guān)性。COL8A1、COL1A1和COL5A2等膠原蛋白通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路，驅(qū)動(dòng)胃腸道腫瘤進(jìn)展和對(duì)吉西他濱和免疫治療的耐藥性。其他ECM成分，如ECM1和基質(zhì)重塑相關(guān)5（MXRA5），通過PI3K/AKT/mTOR通路促進(jìn)EMT。此外，琥珀酰化誘導(dǎo)的FBN1積累與整合素β3和β5在胃癌細(xì)胞上相互作用，導(dǎo)致TGF-β1和隨后的PI3K/AKT通路，從而促進(jìn)腫瘤增殖

生長(zhǎng)因子信號(hào)通路
細(xì)胞外基質(zhì)可以結(jié)合和儲(chǔ)存多種生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 - β（TGF - β）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）等。當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解或重塑時(shí)，這些生長(zhǎng)因子會(huì)被釋放出來并與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活相應(yīng)的信號(hào)通路。以TGF - β為例，它可以激活Smad信號(hào)通路，促進(jìn)EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，同時(shí)抑制上皮細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，從而誘導(dǎo)EMT

ECM components and downstream signal pathways across GI cancers

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產(chǎn)品信息


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